严重FEVR+先天性听力损失+发育迟缓,罕见病例皆因这个基因杂合双等位变异!

2022-09-26 实验猫 MedSci原创

JAMA Ophthalmol:FZD4双等位变异儿童的严重家族性渗出性玻璃体视网膜病变、先天性听力损失和发育迟缓

家族性渗出性玻璃体视网膜病变 (FEVR) 是一种遗传性发育障碍,可阻止视网膜周周完全血管形成。根据外周视网膜不灌注的程度,可能发生异常的纤维血管增殖和渗出,导致儿童时期视网膜牵引和视网膜脱离。

大多数经分子诊断证实的病例为Norrin-FZD4通路的组成部分存在缺陷(图1A)。自2002年首次描述以来,FZD4基因的大量变异已被报道可导致常染色体显性遗传FEVR,且具有可变的家族内和家族间表达性。在FZD4信号通路中,NDP基因的罕见变异导致Norrie病(ND)。NDP基因编码FZD4受体的配体Norrin。ND眼外表型包括感音神经性耳聋、癫痫、行为障碍和发育迟缓。目前尚无FZD4引起的具有眼外表现的FEVR病例报道。

本研究报告了一名患有严重 FEVR、先天性听力损失和发育迟缓的患者。遗传分析显示FZD4存在杂合双等位变异(图1B)。研究人员研究了在患者中确定的2个变体对Norrin-FZD4信号传导的个体和综合影响,以进一步了解FZD4变体的基因型和表型。

先证者在3日龄时诊断为完全牵引性视网膜脱离,出现红反射消失,新生儿筛查听力试验不及格。6月龄时的听觉脑干反应显示双侧轻度至中度高频感音神经性听力损失。患者表现出言语和行走的发育迟缓。患者父母的静脉荧光素血管造影(IVFA)检测到1期FEVR。基因检测显示患者有2个FZD4变异体,每个变异体在1个亲本中发现。信号测定证实,与杂合子状态相比,两种变体的存在都与显着更差的信号传导活性相关。

对患者和父母进行静脉荧光素血管造影(IVFA)。患者出现双侧开放漏斗脱离伴外周缺血性视网膜(图2A)、终末血管染色和弥漫性脉管异常。父母双方都表现出第1阶段的FEVR(图2B和C)。另一位亲属有近视和双侧视网膜脱离,但无法进一步检查。

基因检测显示患者中存在2个杂合子FZD4变异体,每个变异体见于1个亲本(图1B)。信号分析证实,与杂合状态相比,这两种变异的存在与明显较差的信号活性相关。(图3)

该病例系列的结论和相关性结果表明,眼外综合征FEVR与FZD4变异型相关。由于该疾病的双等位基因性质,FZD4信号传导的减少导致听力缺陷,发育迟缓和更严重的视网膜表型。

原文来源:

van der Ende SR, Meyers BS, Capasso JE, et al. Severe Familial Exudative Vitreoretinopathy, Congenital Hearing Loss, and Developmental Delay in a Child With Biallelic Variants in FZD4JAMA Ophthalmol. 2022;140(9):889–893. doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.2914

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