袁勇贵：抑郁症与糖尿病发病机制为双向联系

袁勇贵

抑郁障碍（MDD）和糖尿病（DM）具有很高共患率。DM患者的MDD年患病率为9.3%，风险是普通人群的1.96倍。而共病MDD严重影响DM患者的预后和功能结局，增加DM患者的死亡风险。事实上，MDD与DM之间的联系是双向的，两者通过共同的病理机制相互影响，相互促进。目前研究认为，抑郁症与糖尿病共同的发病机制主要包括遗传、先天免疫和炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常、生物节律失调及胰岛素抵抗、肠道菌群失调等方面。本文针对两者共同的发病机制作一综述，以期进一步阐明两者的关系。

01.遗传学因素

事实上， 早在二十世纪六七十年代， 美国就有抑郁和糖尿病存在遗传相关性的研究。研究者通过对1237名男-男双胞胎调查发现，糖尿病与抑郁症显着相关（OR =1.7，95%CI =1.1～2.7），二者的遗传关联度为中度。除此之外，关于共同致病的基因研究也越来越多，一项针对2500名Pro12Ala携带者的研究发现，Pro12Ala多态性与抑郁存在相关性。而另一项综述则讨论了神经内分泌皮质醇通路相关基因与糖尿病、抑郁症共病的相关性。研究认为，促皮质激素释放激素受体基因（CRHR1 and CRHR2），促肾上腺皮质激素受体或黑素皮质素受体基因（MC1R-MC5R），糖皮质激素受体基因（GCR），盐皮质激素受体基因（MCR），FK506结合蛋白51基因（FKBP5）与糖尿病、抑郁症共病相关。

02.先天免疫和炎症

先天免疫的过度激活以及急性炎症反应与2型糖尿病的病理机制有关，炎症因子增加会导致胰腺β细胞凋亡和胰岛素抵抗从而提高患糖尿病的可能性。有研究显示，白介素（IL）-6、C-反应蛋白（CRP）水平与2型糖尿病风险性存在明显的正相关性；安慰剂对照研究发现，抗炎因子，如IL-1受体拮抗剂、非甾体抗炎药可改善血糖控制。而在针对抑郁症的机制研究中发现，血清细胞因子浓度的增加可以激活HPA轴，增加大脑的氧化应激，并可能激活色氨酸-犬尿氨酸途径，减少5-羟色胺（5-HT）的生成，从而在一定程度上说明了细胞因子介导的炎症反应与抑郁症发生相关。

事实上，有研究表明，与非抑郁症相比，抑郁症患者的肿瘤坏死因子、IL-6水平确实更高；细胞因子干扰素α治疗的患者也更容易出现抑郁症状和认知缺损，而PTGS2抑制剂塞来昔布确实能改善抑郁症状。就炎症因素方面，一项研究评估了1790例新发2型糖尿病患者的抑郁症状和炎症因子水平之间的相关性：伴抑郁症状的患者的CRP、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）、白细胞水平显着高于无抑郁的患者；CRP、IL-1β、IL-1RA、单核细胞趋向蛋白-1（MCP-1）、白细胞与抑郁症状相关。而另一项对3573例2型糖尿病患者进行的群组分析表明，在高BMI患者中，一定浓度的CRP与抑郁症之间显着相关。

03.HPA轴功能异常

HPA轴是神经-内分泌系统的重要组成部分。应激可以激活HPA轴，通过肾上腺影响糖皮质激素的分泌。国外有研究表明，皮质醇过量，一方面会影响海马的神经发生，而海马这一区域恰恰与抑郁症和2型糖尿病的发生存在关联。另一方面，慢性应激引起的高皮质醇血症可以增加肝门和外周的自由脂肪酸，阻碍胰岛素从细胞内SLC2A4葡萄糖转运体向细胞表面的转运，从而促进代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病的发生。

04.生物节律失调

抑郁症、2型糖尿病容易伴发睡眠障碍。如2型糖尿病中常见睡眠暂停（与生物节律失调相关）；抑郁症中常见睡眠持续时间改变（如失眠）。在改变睡眠结构方面，抑郁症和2型糖尿病都会出现慢波睡眠的减少和快速动眼期的延长的情况。一项研究发现2型糖尿病患者的生物钟基因表达与空腹血糖水平直接相关。而在抑郁症患者中，低剂量氯胺酮及睡眠剥夺治疗的快速抗抑郁作用，可能是由于异常生物钟基因的复位和生物节律的恢复。这些发现，让我们相信生物钟基因（调节生物节律）与抑郁症、2型糖尿病是存在相关性的。

05.胰岛素抵抗

虽然目前尚缺乏纵向的相关性研究，但是一篇对21项横断面研究的荟萃分析提示，抑郁症与胰岛素抵抗存在小但显着的相关性（ES=0.19），这一相关使抑郁症和2型糖尿病之间存在生物学联系的合理性增加。目前已有研究发现，吡格列酮能通过刺激核受体PPARγ和较小程度地刺激PPARα减少胰岛素抵抗，并通过增加IL-6的基线浓度改善双相抑郁症患者的抑郁症状。无独有偶，另一项与二甲双胍比较的研究中，也显示出减少胰岛素抵抗能够改善抑郁症状。

06.肠道菌群异常

肠道菌群号称人类的“第二大脑”。已有研究总结出肠道菌群能够通过影响神经内分泌、应激通路以及细胞因子与中枢及周围神经系统进行双向调节，从而影响抑郁状态及相关行为的发生、发展。而在糖尿病机制研究方面，无论是横向的疾病组与健康组间肠道菌群差异的比较；还是纵向的对于同一患病群体、不同生长发育时期的肠道菌群研究，都说明了肠道菌群与糖尿病发病存在相关性。

07.总结与展望

尿病之间存在共同的致病机制，这些共同的机制可能导致两种疾病的同步进展。基因因素、童年和成人期的不幸遭遇、不良生活行为以及分娩前胎儿或母体应激，都可能导致HPA轴功能紊乱和昼夜节律紊乱，作为毒素激活固有免疫反应。这些生物学途径的失调可能同时导致胰岛素抵抗、抑郁症、痴呆和心血管疾病。

目前，国外关于二者共同的发病机制的研究有很多，但是国内对于这两种疾病的发病机制的研究却非常有限。其实，无论是通过全基因组关联研究来探索糖尿病与抑郁共病的源头，还是通过影像学或基础研究对于两者共病机制进行证实，都值得进一步的探索和讨论。同时，未来的研究还可以讨论抑郁症与前-糖尿病阶段的纵向联系，实现对于糖尿病和抑郁症的早期干预和治疗。