Nat Aging：靶向表观遗传酶KDM4，帮助治疗衰老和肿瘤
2021-06-03 haibei MedSci原创
最近，研究人员发现，组蛋白H3特异性去甲基化酶KDM4在人类基质细胞发生衰老时被表达。在临床肿瘤学中，KDM4的上调以及H3K9/H3K36甲基化的减弱与前列腺癌患者化疗后的生存率较差相关。
已有的研究表明，衰老是一种自我控制机制，通过实施稳定的、持久的、通常是不可逆的生长停滞来限制细胞的过度增殖，并防止肿瘤的发展。衰老的细胞在核和染色质结构、表达模式和代谢活动方面显示出深刻的变化。衰老细胞还积极分泌大量的蛋白质，其中许多本身就是促炎因子，这种特性被统称为SASP。
一些证据表明，SASP对组织修复、伤口愈合、胚胎发育和清除衰老细胞的免疫监视至关重要。然而，作为一个进化的多面性问题，这种表型在许多病理环境中大多是有害的。例如，在局部肿瘤微环境（TME）中，残留的衰老细胞的分泌组可以明显地促进邻近癌细胞的恶变，特别是化疗抵抗，并导致许多年龄相关的疾病中的慢性炎症。
尽管有限的疗效促进结果取决于特定的环境，但SASP在晚期癌症中的负面影响远远超过其有益的贡献，并最终加速了疾病的发展。具体来说，SASP带来的有害炎症表明，消除衰老细胞或抑制SASP对包括癌症在内的多种类型的病症都是有利的。
最近，研究人员发现，组蛋白H3特异性去甲基化酶KDM4在人类基质细胞发生衰老时被表达。在临床肿瘤学中，KDM4的上调以及H3K9/H3K36甲基化的减弱与前列腺癌患者化疗后的生存率较差相关。
研究人员通过对转座酶可及染色质的高通量测序，绘制了染色质可及性的全面图谱，并通过RNA测序进行表达谱分析，揭示了染色质开放性的整体变化和转录组景观的时空重编程，这是衰老相关的分泌表型（SASP）的基础。
细胞衰老时，组蛋白H3赖氨酸位点的表观遗传变化
研究结果显示，选择性靶向KDM4可以抑制衰老基质细胞的SASP，促进治疗破坏的肿瘤微环境中的癌细胞凋亡，并延长了实验动物的生存期。
该研究支持衰老过程中H3K9/H3K36甲基化的动态变化，确定了一种异常容许的染色质状态，并揭开了KDM4作为SASP关键调节因子的面纱。
总之，该研究以KDM4为靶点，提出了一个新的治疗途径，以操纵细胞衰老并限制其对包括癌症在内的年龄相关病症的贡献。
原始出处：
Boyi Zhang et al. KDM4 orchestrates epigenomic remodeling of senescent cells and potentiates the senescence-associated secretory phenotype. Nature Aging (2021).
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