盘点:近期前列腺癌治疗研究小结

2020-10-30 AlexYang MedSci原创

【1】Prostate Cancer P D:恩扎鲁胺和醋酸阿比特龙相关的骨靶向治疗和骨骼相关事件

【1】Prostate Cancer P D:恩扎鲁胺和醋酸阿比特龙相关的骨靶向治疗和骨骼相关事件

在转移趋势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的多种延长生命治疗方法的时代,为了预防骨骼相关事件(SREs)而起始抗吸收骨靶向治疗(BTT)的最佳时机和治疗持续时间尚不清楚。

最近,有研究人员评估了BTT使用的实践模式及其与临床结果的相关性,研究包括了2007年至2017年BM治疗的mCRPC患者回顾性队列。研究终点包括从CRPC诊断到SRE或OS发生的时间。研究总共鉴定了249名患者;随访时间中值为7.7(95%CI:5.7-10.2)年。在多变量分析中,诊断为mCRPC时有4个或更多BM的患者接受醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺进行BTT作为一线治疗患者与从未接受BTT或二线接受BTT的患者相比,SRE发生的风险降低了42%(HR 0.58;95%CI:0.36-0.95)。在1-3 BM的患者中没有观察到上述情况。另外,在接受BTT的患者中,无论是否接受一线治疗,均未发现OS存在差异。此外,该研究由于是在单一机构进行的回顾性研究而受到限制。

最后,研究人员指出,对于至少有4个BM的CRPC患者,早期使用抗吸收BTT联合延长生命的CRPC治疗,在SRE预防方面有潜在的益处。

【2】Clin Cancer Res:转移性去势抵抗性前列腺癌c-MET和雄激素受体双重阻断:恩扎鲁胺和克唑替尼联合应用的一期研究

雄激素受体(AR)抑制可上调c-MET表达,这可能是诱导去势抵抗前列腺癌(CRPC)进展的抵抗机制。在近期发表在Clin Cancer Res期刊的一项研究中,来自美国俄克拉荷马大学等单位的科学家们进行了一项1期试验,研究了在CRPC中有效的c-MET抑制剂克唑替尼和AR拮抗剂恩杂鲁胺的安全性和药代动力学。

试验采用3+3剂量递增设计,研究人员测试了克唑替尼的3个剂量水平(每天250mg,每天两次200mg ,每天两次250mg)和标准剂量恩扎鲁胺(每天160mg)。主要终点是剂量限制毒性(DLTs)率,次要终点是耐受性和药代动力学状况。

共有24例患者被纳入剂量递增(n=16)和剂量扩大(n=8)。2例DLTs在剂量递增时发生(三级ALT升高)。克唑替尼的最大耐受剂量(MTD)为每天两次250mg。最常见的与治疗相关的不良事件是疲劳(50%),鼻炎(38%),恶心(33%),呕吐,便秘和腹泻(各21%)。级别大于3的事件(25%)包括:转氨酶升高(n=2)、疲劳(n=1)、高血压(n=1)、肺栓塞(n=1)和包括QTc延长/室性心律失常/心脏骤停等心脏事件。中位无进展生存期为5.5个月(95%CI: 2.8-21.2)。MTD的药代动力学分析(n=12)显示,平均Cmax ss为104±45 ng/mL,曲线下面积(AUC)为1000±476 ngoh/mL,表明与历史数据 (Cmax ss: 315 ng/mL,曲线下面积(AUC): 3817 ngoh/mL)相比,克唑替尼全身暴露降低了74%。

这些结果表明,同时给恩扎鲁胺和克唑替尼使得全身克唑替尼暴露在临床上显著降低了74%。这些结果强调了在评价CRPC的新组合策略时评价药代动力学相互作用的重要性。

【3】Mol Cancer Ther:二甲双胍能够合成致死代谢靶向雄激素缺乏的前列腺癌细胞

雄激素阻断疗法(ADT)会诱导前列腺癌(PC)细胞的易感性,使其容易受到协同治疗的影响和增加细胞死亡。衰老导致细胞周期停止,但细胞仍有活力。

最近,有研究人员调查了PC细胞响应ADT治疗发生衰老的机制,并确定了FDA批准的抗糖尿病药物二甲双胍是否与ADT在PC的体外和体内中存在协同作用。研究结果表明,长期ADT治疗诱导的衰老与p16INK4a和/或p27kip2的诱导有关。衰老细胞中PI3K/Akt的激活和AMPK的去激活导致了mTORC1的激活。此外,抗凋亡蛋白XIAP的表达在ADT响应中增加。ADT后加入二甲双胍能够诱导细胞凋亡,减弱ADT对mTOR的激活,减少体外衰老细胞数量,并抑制PC PDX模型中肿瘤生长。

最后,研究人员指出,ADT和二甲双胍联合治疗可能是一种可行的治疗方法,该方法可以清除ADT后宿存的PC细胞。

【4】Eur Urol: 前列腺癌患者中的阿帕鲁胺治疗与总生存

3期SPARTAN研究评估了阿帕鲁胺与安慰剂在非转移去势抗性前列腺癌(nmCRPC)患者和前列腺特异性抗原加倍时间≤10个月患者中的情况。初步分析表明,阿帕鲁胺将无转移生存期(MFS)中位数提高了2年,但总生存(OS)数据并不成熟。最近,有研究人员报告了预先指定的事件驱动的OS最终分析。

研究共包括了1207名nmCRPC患者(常规影像学诊断),以2:1比例随机分配到阿帕鲁胺治疗组(240mg/d)或安慰剂组,并附加持续的雄激素阻断治疗。在满足MFS和研究无盲后,76名(19%)仍在接受安慰剂治疗的患者交叉到阿帕鲁胺治疗组。

研究发现,在中位数为52个月的随访中,428名患者死亡。阿帕鲁胺组治疗时间中位数为32.9个月,安慰剂组为11.5个月。阿帕鲁胺组与安慰剂组相比,OS中位数明显延长,达到了预设的统计学意义(73.9 vs 59.9个月,HR:0.78;95%CI,0.64-0.96];p=0.016)。阿帕鲁胺还延长了TTChemo的时间(HR:0.63;95%CI,0.49-0.81;p=0.0002)。阿帕鲁胺治疗组和安慰剂组因疾病进展的停药率分别为43%和74%,因不良事件的停药率分别为15%和8.4%。阿帕鲁胺组有371名(46%)患者接受了后续的生命延长治疗,安慰剂组有338名(84%)患者接受了后续的生命延长治疗,包括了59名交叉后接受阿帕鲁胺治疗的患者。安全性与以往的报道一致;当调整了治疗的不良事件后,皮疹在阿帕鲁胺组和安慰剂组之间的发生率差异最大。

最后,研究人员指出,阿帕鲁胺能够盐城nmCRPC患者的OS。尽管阿帕鲁胺组有19%的交叉(安慰剂到阿帕鲁胺),阿帕鲁胺组的死亡危险降低了22%,而安慰剂组的后续治疗率较高。

【5】Cell Death & Disease:miR-361-3p能够增加前列腺癌对恩杂鲁胺的敏感性

缺少配体结合域的雄激素受体剪接变异体7(ARv7)越来越被认为是导致前列腺癌(PCa)患者对恩杂鲁胺(Enz)耐药的关键因子。然而,ARv7的表达是如何被调控的详细机制以及它是否需要其他因子来诱导最大的Enz耐药性仍不清楚。

最近,有研究人员鉴定了miR-361-3p在复发性PCa患者中的表达较低,能够通过结合到ARv7的3′UTR发挥功能(但不与野生型AR结合),抑制其表达从而增加Enz敏感性。重要的是,研究人员发现miR-361-3p也可以与MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶2(MKNK2)的3′UTR结合,并抑制其表达以进一步增加Enz敏感性。反过来,Enz的增加可以通过改变HIF-2α/VEGFA信号的反馈机制,在缺氧条件下抑制miR-361-3p的表达。利用原位异种移植CWR22Rv1细胞的体内小鼠模型进行的临床前研究表明,将Enz与小分子miR-361-3p结合使用能够更好地抑制Enz耐药性PCa肿瘤的进展。

总的来讲,这些预临床研究共同阐释了miR-361-3p可以通过抑制ARv7和MKNK2的表达来最大限度地提高Enz的敏感性,用小分子靶向这些新发现的Enz/miR-361-3p/ARv7和/或Enz/miR-361-3p/MKNK2信号可能有助于开发新的疗法,从而更好地抑制已经发展为Enz耐药患者的CRPC。

【6】Oncogene:前列腺癌中雄激素受体剪接变异体-7(AR-V7)对第二代雄激素受体信号抑制剂耐药中的作用

截短了的雄激素受体剪接变异体-7(AR-V7)在前列腺癌生物学中的作用是一个未解决的问题。它是简单的第二代雄激素受体信号抑制剂(ARSi)如醋酸阿比特龙(Abi)和恩杂鲁胺(Enza)耐药的标志,还是通过与其配体无关的转录活性成为致死性耐药的功能驱使因子?

最近,有研究人员为了解决这个问题,在一系列独立的患者来源的异种移植(PDXs)中评估了ARSi的耐药性和遗传可能性以及全长AR(AR-FL)与AR-V7的表达之间的相关性。虽然所有PDXs都缺乏PTEN表达,但对TP53、RB1、BRCA2、PIK3CA或MSH2的突变,或SOX2或ERG的表达和ARSi抗性则没有共性特征。AR-FL单独表达升高就足以引起Abi而非Enza耐药,即使AR-FL是功能增益(GOF)突变也是上述情况。Enza耐药性始终与AR-V7表达增加相关。另外,研究人员还评估了使用CRISPR-Cas9单独或联合敲除AR-FL或AR-V7的Abi-/Enza耐药性LNCaP-95细胞的体外和体内生长反应情况。

最后,研究人员将这些生长反应与RNAseq分析相结合,阐释了AR-FL和AR-V7依赖的转录互补都是Abi/Enza耐药性所需要的。

【7】Brit J Cancer:雄激素受体信号削弱了多烯紫杉醇的疗效

前列腺癌中,雄激素受体(AR)信号能够驱动肿瘤生长和治疗抗性。最近的临床数据显示,多烯紫杉醇联合雄激素阻断治疗能够改善激素敏感性疾病治疗结果。

最近,有研究人员研究了是否睾酮和AR信号在去势抵抗性前列腺癌中能够干扰多烯紫杉醇(CRPC)的治疗效果。研究发现,睾酮的补充明显的削弱了多烯紫杉醇在CRPC模型肿瘤中的积累,并导致小管蛋白稳定和抗肿瘤活性降低。更多的是,睾酮与多烯紫杉醇能够相互竞争药物转运体OATP1B3。无论多烯紫杉醇诱导的小管素稳定如何,睾酮的AR信号均能抵消多烯紫杉醇的疗效。AR通路激活也可以逆转多烯紫杉醇在体内治疗的长期肿瘤退化。

最后,研究人员指出,为了优化多烯紫杉醇的疗效,需要抑制雄激素水平和AR信号。该研究为CRPC中联合靶向治疗药物和多烯紫杉醇治疗时需要继续最大限度地抑制AR信号提供了证据。

 

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    2020-10-30 misszhang

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