盘点:近期前列腺癌分子机制研究

2020-09-30 AlexYang MedSci原创

【1】Oncogene:HAI-2抑制TMPRSS2能够减少前列腺癌细胞侵袭和转移

【1】Oncogene:HAI-2抑制TMPRSS2能够减少前列腺癌细胞侵袭和转移 

TMPRSS2是一种重要的膜锚定丝氨酸蛋白酶,参与了人类前列腺癌的进展和转移。在生理上,丝氨酸蛋白酶常常与一个同源抑制剂一起执行蛋白水解的生物功能。然而,TMPRSS2的同源抑制剂仍然没有确定。

最近,有研究人员鉴定了TMPRSS2的同源抑制剂,研究人员通过使用共免疫沉淀和LC/MS/MS分析,分离了肝细胞生长因子激活剂抑制剂(HAIs)可能是TMPRSS2的潜在候选抑制剂。更多的是,重组HAI-2蛋白对TMPRSS2蛋白水解活性的抑制作用优于HAI-1,且重组HAI-2蛋白与TMPRSS2形成复合物的亲和力高。免疫荧光成像分析进一步表明TMPRSS2与HAI-2共定位。HAI-2的KD1和KD2结构域对TMPRSS2蛋白水解活性的抑制作用相当。此外,HAI-2过表达能够抑制TMPRSS2对pro-HGF激活、胞外基质降解和前列腺癌细胞侵袭的诱导作用。研究人员进一步确定了在前列腺癌进展过程中,TMPRSS2的表达水平与HAI-2水平呈负相关关系。在原位异种移植动物模型中,TMPRSS2过度表达促进了前列腺癌的转移,而HAI-2过度表达能够有效地阻断TMPRSS2诱导的转移。

最后,研究人员指出,在人类前列腺癌细胞中,HAI-2可作为TMPRSS2的同源抑制剂,并且是抑制TMPRSS2介导的恶性肿瘤的一个潜在因素。

【2】Oncogene:EGR3的缺失是前列腺癌转移过程的独立风险因子

促转移基因组变异的鉴定是迫切需要的,用以帮助了解和阻止前列腺癌的致命过程。

最近,有研究人员发现位于8p21.3染色体的转录因子EGR3是一个关键的转移抑制因子。在高达59.76%的前列腺癌患者中发现EGR3存在异常缺失(deep deletions, 16.87%; shallow deletions, 42.89%)。信息学分析表明EGR3的缺失与前列腺癌的进展和低生存率有关。EGR3的表达与前列腺癌组织中上皮-间质转化(EMT)和转移相关基因的表达成负相关关系。在前列腺癌细胞中,EGR3能够阻断EMT过程并抑制细胞的迁移和侵袭。在癌症转移的小鼠模型中,EGR3的过表达能够显著抑制PC3和22Rv1前列腺癌细胞的骨转移。从机制上来说,EGR3能够通过直接与ZFP36、GADD45B和SOCS3基因的启动子区域结合来转录激活这些基因。体外和信息学分析鉴定了EGR3下游基因具有EMT抑制和肿瘤抑制作用。

最后,研究人员指出,EGR3可能是预测临床结果的生物标记,并且EGR3在前列腺癌的转移进展中起着重要作用。

【3】Cell Death & Disease:LINC00675能够促进去势抵抗性前列腺癌的进展

雄激素阻断治疗(ADT)引发的前列腺癌(PCa)去势抗性(CRPC)发展能够严重的影响PCa患者的生活质量和生存。越来越多的证据表明长非编码RNAs(lncRNAs)在癌症起始和进展中具有重要的作用。然而,lncRNAs参与PCa进展和治疗抗性产生方面的遗传机制仍旧不清楚。

最近,有研究人员发现一个长非编码RNA LINC00675在雄激素不敏感PCa细胞系和CRPC患者中上调,进而促进体内和体外试验中PCa的进展。LINC00675的敲除能够明显的抑制肿瘤的形成并减弱PCa细胞对恩杂鲁胺的抗性。从机制上讲,LINC00675能够直接调控雄激素受体(AR)与MDM2(mouse double minute-2)的互作,并直接结合到AR来阻断其泛素化过程。同时,LINC00675能够与GATA2的mRNA结合并稳定其表达水平,GATA2在AR信号途径中起着共激活因子的作用。明显的是,研究人员通过使用恩杂鲁胺和靶向LINC00675的反义寡核苷酸(ASO)处理皮下异种种植模型发现,靶向LINC00675能够对雄激素阻断不敏感模型产生益处。

最后,研究人员指出,他们的发现阐释了LINC00675/MDM2/GATA2/AR信号途径是CRPC患者潜在的治疗靶点。

【4】Nat Commun:前列腺癌中组蛋白甲基转移酶DOT1L能够协调AR和MYC的稳定性 

组蛋白甲基转移酶DOT1L能够甲基化组蛋白H3上的赖氨酸79(K79),并与混合系白血病(MLL)融合白血病的发生有关;然而,DOT1L在前列腺癌(PCa)中的作用尚未确定。

最近,有研究人员研究表明,DOT1L在PCa中过表达并与不良结果有关。DOT1L的遗传和化学抑制能够选择性地损害雄激素受体(AR)阳性PCa细胞和类器官的生活力,其中包括了去势抗性和恩杂鲁胺抗性细胞。AR阳性细胞的敏感性是由AR和DOT1L结合的MYC基因中的远端K79甲基化标记增强子引起的,且在AR阴性细胞中不存在。DOT1L的抑制能够导致MYC表达减少,并上调MYC调控的E3泛素连接酶HECTD4和MYCBP2,从而促进AR和MYC的降解。这导致MYC以负前馈调节的方式进一步受到抑制。

最后,研究人员指出,DOT1L选择性地调节AR阳性前列腺癌细胞的致瘤性,是PCa的一个有希望的治疗靶点。

【5】Nat Genet:前列腺癌中LSD1介导的甲基化能够促进FOXA1的染色质结合

FOXA1作为一个先锋转录因子,能够促进类固醇激素受体与染色质的结合,比如雄激素受体和雌激素受体,但是调控这些受体结合到染色质的机制仍旧不清楚。

LSD1(KDM1A)是一个转录抑制子,能够去甲基化单/二甲基组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4me1/2),但同时也是一个类固醇激素受体共激活因子,其机制未知。最近,有研究人员在前列腺癌细胞中发现,LSD1与FOXA1和活性增强子标记有关,LSD1的抑制能够整体上破坏FOXA1的染色质结合。机制上来说,研究人员阐释了LSD1能够通过去甲基化与FOXA1 DNA结合域Wing2区域相邻的赖氨酸270来正向调节FOXA1结合。另外,通过FOXA1作用,LSD1的抑制能够广泛地破坏雄激素受体结合及其转录输出,并能够单独有效的减少前列腺的生长,并能够与体内雄激素受体拮抗剂治疗起到协同作用。

最后,研究人员指出,他们的研究结果为类固醇驱使的癌症提供了新的治疗策略。

【6】Prostate Cancer P D:通过CRISPR失活CDKN2A位点和端粒酶的表达实现人原代前列腺上皮细胞永生化

在没有DNA肿瘤病毒蛋白或p16INK4A敲除的情况下,仅用hTERT表达的原代前列腺上皮细胞(PrEC)永生化效率非常低。

在近期发表在Prostate Cancer Prostatic Dis期刊的一项研究中,来自美国Fels癌症研究和分子生物学研究所的科学家们建立了永生的正常前列腺上皮细胞系模型。该模型利用CRISPR技术来使伴随hTERT转基因异位表达的CDKN2A位点失活。

结果显示,研究人员通过该方法获得了具有正常细胞基本特征的永生细胞克隆,这些特征包括二倍体基因组、接近正常的核型、正常的p53和pRB细胞反应、形成非侵袭性球状体的能力和非转化表型。根据标记物的表达,这些克隆来源于基底细胞。

该研究表明,使用这种方法可以使PrEC的独立克隆永生化,并使其保持正常的特性,稳定且不转化。因此,该方法可用于正常原代前列腺细胞的永生化。该技术也可用于建立不同肿瘤级别的前列腺肿瘤组织和/或不同种族的患者的细胞系,以生成细胞系模型,促进疾病差异的分子基础研究。

 

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (4)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2056207, encodeId=77e9205620ea3, content=<a href='/topic/show?id=616b611e9bc' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#机制研究#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=35, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=61179, encryptionId=616b611e9bc, topicName=机制研究)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=55ce62, createdName=hbwxf, createdTime=Mon Jan 04 14:29:51 CST 2021, time=2021-01-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1953534, encodeId=9ff81953534b0, content=<a href='/topic/show?id=b3ec60803a2' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#期前列腺癌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=24, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=60803, encryptionId=b3ec60803a2, topicName=期前列腺癌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=4723380, createdName=yangcx0915, createdTime=Fri Oct 23 19:29:51 CST 2020, time=2020-10-23, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1039329, encodeId=76cd103932962, content=机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=44, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=肿肿, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1040853, encodeId=bb3e1040853a4, content=前列腺癌相关研究,学习了,谢谢梅斯, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=misszhang, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=)]
  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2056207, encodeId=77e9205620ea3, content=<a href='/topic/show?id=616b611e9bc' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#机制研究#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=35, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=61179, encryptionId=616b611e9bc, topicName=机制研究)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=55ce62, createdName=hbwxf, createdTime=Mon Jan 04 14:29:51 CST 2021, time=2021-01-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1953534, encodeId=9ff81953534b0, content=<a href='/topic/show?id=b3ec60803a2' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#期前列腺癌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=24, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=60803, encryptionId=b3ec60803a2, topicName=期前列腺癌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=4723380, createdName=yangcx0915, createdTime=Fri Oct 23 19:29:51 CST 2020, time=2020-10-23, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1039329, encodeId=76cd103932962, content=机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=44, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=肿肿, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1040853, encodeId=bb3e1040853a4, content=前列腺癌相关研究,学习了,谢谢梅斯, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=misszhang, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=)]
  3. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2056207, encodeId=77e9205620ea3, content=<a href='/topic/show?id=616b611e9bc' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#机制研究#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=35, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=61179, encryptionId=616b611e9bc, topicName=机制研究)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=55ce62, createdName=hbwxf, createdTime=Mon Jan 04 14:29:51 CST 2021, time=2021-01-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1953534, encodeId=9ff81953534b0, content=<a href='/topic/show?id=b3ec60803a2' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#期前列腺癌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=24, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=60803, encryptionId=b3ec60803a2, topicName=期前列腺癌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=4723380, createdName=yangcx0915, createdTime=Fri Oct 23 19:29:51 CST 2020, time=2020-10-23, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1039329, encodeId=76cd103932962, content=机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=44, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=肿肿, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1040853, encodeId=bb3e1040853a4, content=前列腺癌相关研究,学习了,谢谢梅斯, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=misszhang, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=)]
    2020-10-01 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

    0

  4. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2056207, encodeId=77e9205620ea3, content=<a href='/topic/show?id=616b611e9bc' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#机制研究#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=35, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=61179, encryptionId=616b611e9bc, topicName=机制研究)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=55ce62, createdName=hbwxf, createdTime=Mon Jan 04 14:29:51 CST 2021, time=2021-01-04, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1953534, encodeId=9ff81953534b0, content=<a href='/topic/show?id=b3ec60803a2' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#期前列腺癌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=24, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=60803, encryptionId=b3ec60803a2, topicName=期前列腺癌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=4723380, createdName=yangcx0915, createdTime=Fri Oct 23 19:29:51 CST 2020, time=2020-10-23, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1039329, encodeId=76cd103932962, content=机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=44, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=肿肿, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1040853, encodeId=bb3e1040853a4, content=前列腺癌相关研究,学习了,谢谢梅斯, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=f0620, createdName=misszhang, createdTime=Thu Oct 01 03:29:51 CST 2020, time=2020-10-01, status=1, ipAttribution=)]
    2020-10-01 misszhang

    前列腺癌相关研究,学习了,谢谢梅斯

    0

相关资讯

Mol Cancer Ther:二甲双胍能够合成致死代谢靶向雄激素缺乏的前列腺癌细胞

雄激素阻断疗法(ADT)会诱导前列腺癌(PC)细胞的易感性,使其容易受到协同治疗的影响和增加细胞死亡。衰老导致细胞周期停止,但细胞仍有活力。

Prostate:基线血清IL-8对转移激素敏感性前列腺癌结果的影响

肿瘤细胞和一些骨髓细胞产生的免疫抑制性细胞因子白细胞介素-8(IL-8)能够促进炎症、血管生成和转移。在研究人员的探索过程中,雄激素剥夺疗法(ADT)起始时血清IL-8升高预示着更差的总生存(OS)。

Lancet:根治性手术后立即进行辅助放疗对前列腺癌患者无事件生存率的影响

对于局部或局部晚期前列腺癌患者,在根治性手术后接受辅助放疗不能显著提高患者无事件生存率

JAMA Oncol:黑人与白人前列腺癌患者讨论临床试验的意愿研究

最近,有研究人员调查了黑人男性和白人男性前列腺癌患者在与医生讨论临床试验的意愿上是否存在差异,如果存在差异,患者层面的障碍是否在统计学上介导了种族差异。

盘点:近期前列腺癌治疗研究

【1】J Clin Oncol:有无新辅助化学激素治疗的根治性前列腺切除术在局部和高风险前列腺癌中的疗效比较

盘点:近期前列腺研究

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的,以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病,在泌尿外科5