Nature：骆利群教授团队发现促神经环路形成关键分子
2018-02-08 佚名 学术经纬
昨日，顶尖学术期刊《自然》在线刊登了著名华人学者骆利群教授团队的一项研究。这项研究表明，在哺乳动物的大脑中，一种叫做teneurin-3的蛋白质可能在海马体的神经环路组成中，起到了关键的调控作用。
昨日，顶尖学术期刊《自然》在线刊登了著名华人学者骆利群教授团队的一项研究。这项研究表明，在哺乳动物的大脑中，一种叫做teneurin-3的蛋白质可能在海马体的神经环路组成中，起到了关键的调控作用。
▲本研究的通讯作者骆利群教授（图片来源：HHMI）
我们知道，大脑中的海马体对于短期、长期、乃至空间记忆的形成起到了关键的作用。为了了解这块关键的脑区，关于海马体的研究在近年来也络绎不绝。研究人员们发现，沿着背-腹轴与远-近轴，海马体的各个区域与邻近的皮层在空间上形成了一定的关系。譬如沿着远-近轴，我们就有proximal CA1（近CA1） - distal subiculum（远脑下脚） - medial entorhinal cortex（MEC）与distal CA1（远CA1） - proximal subiculum（近脑下脚） - lateral entorhinal cortex（LEC）两条神经环路。科学家们认为，这两条环路分别在处理空间和物体相关的信息中起作用。但这两条环路背后形成的机制，目前还未得到阐明。
随着“化学亲和假说”的提出，人们发现许多细胞表面蛋白和分泌蛋白能指导轴突前往特定的区域，识别相匹配的突触。其中，一类叫做teneurin的跨膜蛋白家族吸引了研究人员的注意。Teneurin蛋白在进化上相当保守，在大脑的发育过程中，有着非常活跃的表达。在哺乳动物的4个Teneurin蛋白家族成员里，teneurin-3（Ten3）被认为有着促进突触配对的作用，但这一假设一直没有得到分子生物学和细胞生物学上的验证。
▲Ten3的表达情况（图片来源：《自然》）
骆利群教授团队改写了这一现状。首先，他们确认了Ten3蛋白及其mRNA在大脑中的表达情况。这些研究发现了一个有趣的现象，在上文提到的近CA1 – 远脑下脚 – MEC环路的各个区域，Ten3都有着很高的表达；而与之平行的远CA1 – 近脑下脚 – LEC环路却缺乏Ten3的表达。这让研究人员们感到非常振奋：这两条环路之所以不同，是否是由于Ten3在背后起到了调控的作用？
为了回答这个问题，研究人员们进一步敲除了Ten3，以观察突变体脑中的这些环路是否依旧保持正常，而事实也的确如同他们的预料一般——与对照小鼠相比，敲除了Ten3的小鼠脑中，从近CA1到远脑下脚的神经投射变得不那么精确了。这也支持了Ten3在这条环路的神经精准投射过程中起到的关键作用。
那么，Ten3究竟是在近CA1与远脑下脚之一起作用，还是在两者之间都起作用呢？研究人员们又进一步开发了一套可调控的表达系统，能够限定区域地敲除Ten3。相应的研究表明，对于CA1神经元来说，Ten3能影响它们的轴突对于脑下脚的精准定位；而对于脑下脚而言，缺乏Ten3则会影响到来自CA1的轴突对其的定位。这个设计精妙的实验也证明了，Ten3对于CA1和脑下脚都有重要的作用，是精准定位所不可或缺的。
▲该研究的图解（图片来源：《自然》）
在后续的细胞实验中，研究人员们发现，尽管Ten3基因有着多种不同的剪接模式，但大部分诞生的蛋白亚型都足以让表达这些蛋白的细胞发生积聚。这也表明Ten3的嗜同性相互作用特性（homophilic interaction）能促进高表达Ten3的CA1神经元与脑下脚细胞体之间形成神经环路。
这项研究用清晰的思路与精妙的实验设计，从分子生物学和细胞生物学的角度，阐明了Ten3在海马体神经环路的形成过程中，所扮演的重要地位。考虑到脑中仍有不少区域同样高表达Ten3，这项研究表明，Ten3介导的环路形成，或许是哺乳动物大脑发育的一大关键。
原始出处：Dominic S. Berns, Laura A. DeNardo, Daniel T. Pederick, Liqun Luo. Teneurin-3 controls topographic circuit assembly in the hippocampus. Nature. 07 February 2018
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