氯喹/羟氯喹:严重 COVID-19 中的炎症小体抑制剂?

2022-09-06 August MedSci原创

氯喹和羟氯喹属于氨基喹啉类药物。研究表明,氯喹和羟氯喹在实验室条件下显示出对 COVID-19 的拮抗活性。

氯喹(CQ)和羟氯喹(HCQ)属于氨基喹啉类药物。它们最初是作为抗疟疾药物生产的,但也可用于治疗类风湿性关节炎和其他风湿性疾病,如狼疮等。与非甾体抗炎药和类固醇不同,这些药物不仅消除了疾病的症状,而且影响可以疾病的进程研究表明,氯喹在实验室条件下显示出对 COVID-19 的拮抗活性。然而,其对患者影响的证据有限。这些药物的最佳作用尚未阐明。已经考虑了 NLRP3 炎性体抑制剂在治疗 COVID-19 中的可能作用。

CQ 和 HCQ 对 NLRP3 炎症小体活化的影响:

在一项研究中,研究人员调查了氯喹如何抑制 NLRP3 炎症小体的激活并保护小鼠免受内毒素休克。小鼠骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 中的氯喹降低了 NF-κB 和 MAPK 的活性,并抑制了 IL-1β、IL-18 和 NLRP3 的表达,表明其对 NLRP3 激活剂起始信号的抑制作用。另一项研究结果表明,羟氯喹通过降低血清肌酐、降低蛋白分子1肾损伤(KIM-1)的表达、提高HK-2细胞活力等显着减轻肾功能障碍。此外,羟氯喹显着减少巨噬细胞和中性粒细胞浸润、炎性细胞因子的产生和 NLRP3 炎性体的激活羟氯喹可以通过降低 I/R 或 H/R 诱导的 NF-κB 信号的表达来降低炎症小体的初始信号。

青蒿素和羟氯喹都具有抗炎和免疫调节活性。青蒿素和羟氯喹治疗对 NF-κB 信号和 NLRP3 的抑制作用是治疗 IgA 肾病的另一种方法。虽然羟氯喹是一种已知的离子通道抑制剂,但这与其抗炎作用无关。有研究调查了羟氯喹是否抑制抗炎离子通道。在巨噬细胞中,ATP 诱导的 K + 流出在激活 NLRP3 炎性体中起重要作用。在体外评估中,羟氯喹通过剂量依赖性方法抑制通过 ATP 诱导的 IL-1β 和 caspase-1 的活化。羟氯喹减少 ATP 诱导的 K + 流出。

为了研究羟氯喹对 NLRP3 炎性体的影响,用血清淀粉样蛋白 A (SAA) 刺激人中性粒细胞,并测量了 IL-1β 和 caspase-1 (p20) 的分泌。还在人类嗜中性粒细胞中测量了 Pro-IL-1b 基因的 mRNA 表达量。羟氯喹预处理显着抑制SAA诱导的人中性粒细胞IL-1β的产生,但SAA诱导的NF-κB的激活、pro-IL-1β mRNA的表达和NLRP3蛋白的表达没有受到影响。此外,SAA 刺激诱导人类嗜中性粒细胞裂解 caspase-1 (p20),这可通过羟氯喹的预处理来抑制。羟氯喹治疗与 SAA 刺激的人中性粒细胞中 IL-1β 产生受损有关,但不影响 NLRP3 炎性体的初始激活过程,如 pro-IL-1β 诱导或 NLRP3 诱导。这些发现表明,羟氯喹会影响 NLRP3 的激活过程,并减少作为先天免疫细胞的人嗜中性粒细胞中 IL-1β 的产生。

抑制 NLRP3 炎性体的其他药物:

在这项研究中,将 CQ 和 HCQ 作为治疗 COVID-19 中最重要的,当然也是最具挑战性的药物,但包括他汀类药物、抗病毒药物、干扰素、抗过敏化合物和免疫调节剂在内的一系列药物目前正在用于 COVID-19 的临床试验。除了它们更广为人知的主要作用外,它们还抑制 NLRP3 炎性体的激活。

综上所述,数百个临床试验正在不同国家进行,以研究 COVID-19 的潜在治疗方法。其中许多试验的重点是评估以前用于治疗人类其他疾病的药物的有效性。近年来,羟氯喹作为一种具有免疫调节特性的药物被用于治疗许多自身免疫性疾病。了解羟氯喹在这方面的作用机制也很重要。调查了羟氯喹对炎症小体的潜在抑制作用。研究表明,羟氯喹可能的抗炎机制之一是抑制 NLRP3 炎性体的活性。了解这种药物的确切作用机制可以正确使用它并提高其有效性。

 

参考文献:Bahadoram M, Keikhaei B, Saeedi-Boroujeni A, Mahmoudian-Sani MR. Chloroquine/hydroxychloroquine: an inflammasome inhibitor in severe COVID-19? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2021 May;394(5):997-1001. doi: 10.1007/s00210-020-02034-6. Epub 2021 Jan 8. PMID: 33416933; PMCID: PMC7792551.

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