新视野：中国2型糖尿病策略中磺脲类药物应用思考
2022-05-21 佚名 中华糖尿病杂志
针对早期或新诊断2型糖尿病患者，给予早期强化降糖治疗，是优化血糖管理的重要策略之一。
糖尿病治疗的主要目标是通过良好的代谢控制预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命。2008年以来，多项探讨2型糖尿病强化降糖的大型临床研究及其后续随访结果陆续发布，提示早期强化降糖可以显着降低远期微血管并发症，并且在一定程度上改善大血管并发症的进展，减缓心血管事件的发生。因此，针对早期或新诊断患者，给予早期强化降糖治疗，是优化血糖管理的重要策略之一。
一、强化降糖的内涵与时机
1.强化治疗的内涵：
糖尿病强化治疗与血糖强化治疗、胰岛素强化治疗三个概念有着密切的内在联系。一般而言，广义的糖尿病强化治疗是指以预防和延缓血管并发症为目的，对糖尿病进行全面的强化管理，包括控制血糖、降血压、调节血脂、抗凝、控制体重等。血糖强化治疗是以血糖达标为目的，采取个体化降糖方案，使患者血糖水平尽量接近正常并维持长期理想的血糖控制。胰岛素强化治疗强调血糖强化治疗的方式方法，是其重要组成部分。本文重点讨论血糖强化治疗即强化降糖。
2.强化降糖的时机：
针对新诊断糖尿病患者的研究证实，空腹血糖（FPG）≥8.3mmol/L，胰岛素分泌逐渐丧失代偿能力，餐后分泌水平下降；FPG≥11.1mmol/L，空腹胰岛素水平下降；而FPG超过13.9mmol/L后，胰岛素分泌将被完全抑制。长期高血糖可导致β细胞中胰岛素基因的转录和表达障碍，同时也影响β细胞特定基因的表达，促进β细胞凋亡或转化。而短期高血糖暴露仅影响β细胞的胰岛素胞吐功能或胰岛素储存，β细胞对葡萄糖的感知能力受损是暂时和可逆的。
另一方面，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提示在新诊断且无心血管合并症等基础状态良好的人群中尽早实施强化降糖，可降低远期微血管并发症和心血管疾病及死亡风险，而糖尿病治疗和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究（ADVANCE）/控制糖尿病心血管风险行动（ACCORD）等研究纳入病程较长且基础状态较差的患者未观察到强化降糖的获益。因此，从保存β细胞功能和预防远期并发症的角度出发，强化降糖治疗应在糖尿病新诊断或病程早期及时启动。
二、早期强化降糖方案
中国大庆研究、糖尿病患者健康行动(LookAHEAD)研究、UKPDS、甘精胰岛素初始干预转归研究（ORIGIN）等大型临床研究提供了多种早期强化降糖治疗方案参考，包括强化生活方式干预、口服药方案、胰岛素方案以及口服药联合胰岛素方案。近年来多项研究也在早期患者中验证了上述几种不同强化降糖方案的临床疗效。
1.短期强化降糖方案：
Weng等纳入新诊断的糖尿病患者（FPG为10.8~11.5mmol/L），随机接受胰岛素泵（CSII）、每日多次胰岛素注射或口服药强化方案至血糖恢复正常维持2周后停药，结果显示三组患者血糖的改善效果相当，均在一定程度上保存了β细胞功能，并且使部分患者达到无药血糖缓解（1年缓解率51.1%比44.9%比26.7%），胰岛素强化治疗的缓解率更高。
一项研究纳入糖化血红蛋白（HbA1c）8%~12%的新诊断患者，给予胰岛素强化或口服药方案治疗，直至HbA1c＜7%、胰岛素总量＜10U/d或治疗时长达12周后停药。两种方案降低HbA1c疗效相当，胰岛素组血糖控制率更高（1年：58.1%比33.3%，2年：51.4%比21.4%）[9]。Natalia等[10]的研究中平均病程14.6个月的T2DM患者（FPG6.9mmol/L，HbA1c6.6%）采用强化生活方式干预联合药物治疗（二甲双胍、阿卡波糖及甘精胰岛素）8或16周，相比标准糖尿病治疗（标准生活方式干预），在治疗8、16周及研究结束后12周糖尿病缓解率均更高。
2.短期强化后续方案：
早期强化治疗周期一般为2周~3个月，之后需要结合血糖缓解情况转换后续方案。Lingvay等探讨采用胰岛素联合口服药强化治疗3个月后血糖正常的患者，继续接受胰岛素联合二甲双胍或三种口服药联用方案维持治疗3年，两种方案均可实现良好血糖控制，β细胞功能保持效果相当。Cheng等研究在47例严重高血糖的T2DM患者接受10~14d短期胰岛素强化治疗后，随机分组接受二甲双胍为基础的口服药方案或甘精胰岛素治疗6个月，两组HbA1c均显着降低，两组β细胞功能改善相当。之后甘精胰岛素也转换为二甲双胍为基础的口服药方案，6个月后两组血糖均控制良好。但Chen等的研究得到了不同的结论，患者在短期胰岛素强化治疗后血糖控制不理想，进而转换为中效胰岛素治疗，6、12个月后血糖控制优于转换为口服药治疗。
3.早期强化降糖方案的选择策略：
如上所述，早期强化降糖策略包括两个阶段：2周~3个月短期强化及强化后续方案。对于早期如新诊断患者一般可根据血糖水平选择个体化方案，即空腹血糖尚可的患者（FPG＜7mmol/L，HbA1c＜7%），强化生活方式干预有助于改善胰岛素抵抗，保存β细胞分泌功能，有效控制血糖；当空腹血糖水平＞11mmol/L（或HbA1c＞9%），患者胰岛素分泌被明显抑制，此时启动胰岛素强化方案不仅可以快速纠正高糖状态解除糖毒性，且有利于部分恢复和保存β细胞功能；血糖水平中度升高的患者（FPG7~11mmol/L，或HbA1c7%~9%），可以选择口服药单药、口服药联合、口服药联合胰岛素或胰岛素多段/胰岛素泵治疗。
关于后续方案的选择，对于强化治疗后血糖缓解的患者，仅需要维持饮食运动等生活方式干预，血糖控制仍然不佳但β细胞功能尚可（如C肽≥1.5nmol/L）的患者，在二甲双胍基础上联合磺脲类，或以磺脲类为主的单药或联合治疗可作为优选方案。其他后续方案包括序贯胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗，甘精胰岛素治疗等方案的临床效果（包括血糖控制和β细胞的影响）评估也会陆续揭晓，将对短期强化后续方案的选择给予更多的启示。
磺脲类药物在早期强化治疗中占有重要地位。真实世界研究提示，二甲双胍和/或磺脲类是早期患者（新诊断或病程＜1年，FPG7.5mmol/L，HbA1c7.3%）最常选用的治疗方式。
三、磺脲类药物在中国2型糖尿病早期强化降糖治疗中的应用
磺脲类药物是最为经典的降糖药物之一，上市60年以来获得广泛的临床验证，特别在中国2型糖尿病早期强化治疗中占有不可或缺的地位。
1.作用机制：
磺脲类药物主要通过胰腺内和胰腺外双重作用机制降低血糖。磺脲类药物与β细胞膜上的SUR1受体特异性结合，依赖KATP途径促进内含胰岛素原的囊泡内容物外吐完成胰岛素分泌过程；研究显示，格列美脲还可以结合胰岛素分泌颗粒膜上的gSUR受体以非KATP依赖的途径刺激胰岛素分泌；体外研究显示，新型磺脲类药物可同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌。磺脲类的胰腺外作用主要表现为独特的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。经格列美脲治疗的2型糖尿病患者，在血糖控制平稳的情况下，稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显着降低。
2.疗效与安全性：
磺脲类可强效、快速降糖，单药治疗可降低HbA1c1.51%，联合不同作用机制的口服降糖药物治疗可降低HbA1c1.62%，可在较短时间内解除高糖毒性，特别适宜用于中等程度血糖升高的早期强化降糖方案；总体耐受性良好，新型磺脲类药物低血糖和体重增加风险较传统磺脲类更低；磺脲类可使血糖快速达标，且性价比高，因此具有卫生经济学和依从性优势。
3.用于中国早期强化治疗的循证证据：
UKPDS、ADVANCE等大型临床研究中，磺脲类药物是经典的强化降糖用药，显示了理想的降糖疗效和安全性。中国2型糖尿病患者β细胞功能减退较胰岛素抵抗更为明显，体重较轻，空腹及餐后血糖均较高。在尚留存部分β细胞功能的早期患者中，促泌剂可使血糖尽快达标，快速解除糖毒性，特别对于病程＜5年、愿意遵循生活方式干预的患者群体。磺脲类药物在中国2型糖尿病患者早期强化降糖管理中亦积累了丰富的经验和证据。
（1）单药治疗：格列美脲治疗中国2型糖尿病患者疗效和安全性（GREAT）研究纳入391例新诊断2型糖尿病患者（FPG7.0~10.0mmol/L，HbA1c60%~80%），起始格列美脲治疗16周，根据空腹血糖水平调整剂量。结果显示，患者HbA1c水平自8.6%显着降低至6.9%（P＜0.001），60.9%患者血糖达标（HbA1c＜7%），空腹血糖和餐后血糖分别降低2.3mmol/L和4.4mmol/L（P＜0.001）。对人群基线特征的探索性分析显示，病程更短、基线血糖水平更低、稳态模型β细胞功能（HOMA-β）和2h胰岛素（2hINS）更高、HOMA-IR更低的患者血糖达标更容易，提示早期启动磺脲类治疗具有明显临床价值。Zhang等对47例新诊断2型糖尿病患者（FPG7.0~13.9mmol/L，HbA1c6.5%~10.0%）起始格列齐特或瑞格列奈治疗也可显着改善空腹血糖、餐后血糖及餐后胰岛素分泌（P＜0.05）。
（2）联合治疗：如前，Weng等在新诊断的糖尿病患者口服药强化方案中使用的即为磺脲类和/或二甲双胍，取得了理想的降糖和β细胞保护效果。汪敏等评估了格列美脲联合二甲双胍方案短期内强化治疗新诊断T2DM患者[FPG（13.92±2.08）mmol/L，HbA1c（11.82±1.79）%]的疗效。12周强化治疗后FPG、餐后2h血糖、HbA1c均显着下降；HOMA-IR下降、HOMA-β升高；血脂异常改善（均P＜0.01）。
Chen等评估新诊断T2DM患者（FPG7.0~10.0mmol/L，HbA1c6.0%~8.0%）随机接受格列齐特缓释片联合二甲双胍与二甲双胍单药方案疗效的比较，16周后，两组降糖效果相似，但联合治疗组改善内皮祖细胞的数量及功能的效果更为显着（P=0.003）。
上述研究证实磺脲类联合治疗可以作为一个有效的早期强化降糖方案，在短期内解除高糖毒性进而过渡到长期降糖方案中去。
4.用于早期强化后续方案的循证证据：
Yang等进行的一项随机对照研究纳入125例新诊断2型糖尿病患者给予胰岛素联合二甲双胍强化治疗14d，血糖达标后选择含胰岛素（基础或预混胰岛素）的治疗方案或磺脲类单药后续方案治疗3个月后随访，三组血糖较基线均明显改善，磺脲类后续治疗组HOMA-β在3个月时由基线1.79%升高至6.34%（P＜0.05），且β细胞功能维持至1年，正在进行的相关研究将增加更多的循证证据。
综上所述，早期强化降糖是2型糖尿病管理的重要策略。口服降糖药物，尤其磺脲类药物，是新诊断T2DM早期血糖强化治疗方案的有效选择之一，也是胰岛素强化治疗后，未缓解或缓解后加重的后续血糖治疗方案的重要组成。临床治疗中结合患者实际情况选择有效、可及、可长期接受和依从性高的强化降糖方案，对持续改善患者血糖控制、达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命至关重要。
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