Nature:这类重磅抗癌药能让癌症免疫疗法变更“牛”
2017-11-26 Chen 生物探索
11月16日，最新发表于Nature杂志上的一项研究中，来自哈佛医学院的一个科学家小组在这一方面有了一些重要发现，他们揭示了调节PD-L1蛋白稳定性的一个新分子机制。
今年8月，Nature上的一项研究称，1年卖20亿的“重磅抗癌药”CDK4/6抑制剂竟然也是免疫疗法。研究还表明，CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对PD-1/PD-L1抗体这类免疫疗法变得敏感。那么，这背后的机理是什么呢？近日，最新发表在Nature上的一篇论文找到了答案——CDK4/6抑制剂可影响PD-L1蛋白的表达！
PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂已经被批准用于治疗多种类型的人类癌症。然而，尽管这类免疫疗法在部分患者中能够产生相当持久的临床效应，但事实上，更多的患者并不能响应它们。这几年，科学家们一直在寻找这背后的原因。
先前，发表在Nature等杂志上的研究曾证实，患者对PD-1/PD-L1抗体的响应力可能与他们的肿瘤细胞中PD-L1的表达水平有关。基于这一发现，科学家们认为，对控制PD-L1蛋白表达和稳定性的相关通路的理解非常重要。
1.调节PD-L1蛋白的新分子机制
11月16日，最新发表于Nature杂志上的一项研究中，来自哈佛医学院的一个科学家小组在这一方面有了一些重要发现，他们揭示了调节PD-L1蛋白稳定性的一个新分子机制。
论文中，研究人员报告称，细胞周期蛋白D-CDK4（cyclin D-CDK4）和Cullin 3SPOPE3连接酶（the Cullin 3SPOP E3 ligase）通过蛋白酶体介导的降解作用（degradation）调节了PD-L1蛋白的丰度。在体内抑制CDK4/6的表达提高了PD-L1蛋白水平，这主要是通过抑制细胞周期蛋白D-CDK4介导的SPOP磷酸化作用，从而促进了SPOP的降解。
此外，该研究还证实，在小鼠肿瘤模型中，联合CDK4/6抑制剂治疗与抗PD-1免疫疗法，有效增强了肿瘤消退，显着改善了总体生存率。
2.重磅抗癌药——CDK4/6抑制剂
尽管可能不如PD-1/PD-L1抗体“红”，但事实上，CDK4/6抑制剂也是一种重磅抗癌药物。CDK4/6，即，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6），是细胞周期的关键调节因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的过渡中发挥了关键的作用。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。
图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology
2015年，一款名为Ibrance（Palbociclib）的全球首个CDK4/6抑制剂获得美国FDA批准。Ibrance被誉为乳腺癌市场的又一重磅药物，2016年销售额达21.35亿美元，2017年前三季度累计销售额已达24.1亿美元。除Ibrance外，今年美国FDA还先后批准了Kisqali（Ribociclib）、Verzenio（Abemaciclib）这两款CDK4/6抑制剂上市。
此前，科学家们认为，CDK4/6抑制剂的作用是能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。然而，近来，越来越多的证据表明，这类抗癌药似乎与癌症免疫疗法息息相关。
图片来源：Nature
38月另1篇Nature
今年8月，同样发表于Nature杂志上的一篇论文证实，CDK4/6抑制剂不仅会阻碍癌细胞的分裂，还会刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。
具体来说，CDK4/6抑制剂通过两种途径触发了抗肿瘤免疫响应。在癌细胞中，这类药物使得细胞表面的异常蛋白大幅增加。这些被称为抗原的蛋白质可以作为免疫系统的信号，表明有病变或癌变细胞存在，需要被清除。同时，这类药物还能够使调节性T细胞（T regulatory cells，Tregs）减少。这些细胞通常会抑制对疾病或感染的免疫响应。更少的Tregs会导致更加猛烈的免疫系统攻击。这些过程的累积效应是肿瘤生长的停止或逆转。
同时，在该研究中，当将CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用时，科学家们在癌症小鼠模型中得到了更好的结果。当时，研究者们认为，CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对检查点抑制剂的抗肿瘤效果变得敏感，但具体的机理并不清楚。
现在看来，最新发表的这篇Nature论文似乎部分解释了为什么使用CDK4/6抑制剂会带来这一效果（CDK4/6抑制剂通过改变PD-L1蛋白的水平影响患者对PD-1/PD-L1抗体这类免疫检查点抑制剂的响应）。研究者们认为，这些结果表明，CDK4/6抑制剂与 PD-1/PD-L1抗体的联合有望帮助更多的患者获益于癌症免疫疗法。
原始出处：
[1]Zhang J, Bu X, Wang H, et al. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via Cul3SPOP to control cancer immune surveillance. Nature. 2017 Nov 16.
[2]Goel S, DeCristo MJ, Watt AC, et al. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017 Aug 24;548(7668):471-475.
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