最近，九江学院殷小平教授课题组在国际著名期刊《Frontiers in Neuroscience》发表题为“Epigenetic regulation of synaptic disorder in Alzheimer's disease”的文章，文章就AD突触异常的病理改变及表观遗传学机制的研究进展进行综述，以期为AD的研究提供新的视角。 

表观遗传学是指各种可逆调控基因组功能，独立于DNA序列发生， 主要通过DNA甲基化和染色质结构的变化来介导。通过影响染色质结构、基因转录和基因表达，可导致表观遗传过程和细胞功能的长期变化。最常被研究的表观遗传机制是DNA 甲基化和组蛋白修饰。

最近的证据表明DNA甲基化是依赖于甲基化势，它被称为SAM与S- adenylo同型半胱氨酸（SAH）的比值。 SAH是作为甲基转移酶处理SAM的结果，将甲基胞嘧啶添加到它们的靶分子。SAH进一步水解为同型半胱氨酸和腺苷。Hcy被重新甲基化与5-亚甲基四氢叶酸（5-mthf）这个反应的甲基供体，由 Cobalamin-dependent methionin-synthase。最终，甲硫磷通过甲硫氨酸腺苷转移酶转化为SAM。甲基化电位的主要调节因子是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和甘氨酸N-甲基转移酶（GNMT）。MTHFR基因编码一个密钥酶分子在一碳代谢途径中起作用。催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-methyltetrahydrofolate。该途径受饮食影响蛋氨酸，B6, B12，叶酸的摄入量和基因多态性编码酶蛋白的基因，如MTHFR和GNMT。饮食和基因变异会影响。因此，单碳途径可能影响DNA甲基化。

组蛋白乙酰化与转录激活有关， 而去乙酰化与转录抑制相关。组蛋白可诱导K残基的组蛋白乙酰化

乙酰转移酶（HATs），而去乙酰化是由组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDAC）。HATs可以与之交互

多种转录因子，调控基因转录。转录共激活因子，如环腺苷单磷酸sphate （cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）结合 CBP蛋白（CBP）具有内源性的HAT活性，从而重塑染色质结构，通常激活基因转录。HATs的作用可以被HDACs逆转，因为HDACs删除了核氨基末端K残基上的乙酰基

组蛋白和其他蛋白质，因此通常抑制转录转录。HDACs分为4类，是基因位点特异性的序列，受招募调控抑制子、辅抑制子和甲基结合蛋白。

目前关于AD的病理生理学理论主要基于遗传学和神经病理学的发现。指向APP和tau蛋白作为中心分子事件的异常处理。编码APP和ps1和ps2的基因突变参与APP的处理，这些都能诱发早期发病罕见家族的家族性AD。然而，绝大多数的AD案例是晚发病。一直以来都表明载脂蛋白的一种特殊变体基因，即ApoE4基因型，对小鼠具有有限的基因剂量效应风险和发病年龄。经典的影响选择性大脑区域的神经病理特征 AD是由神经元和突触丧失、神经斑组成的由tau蛋白组成的Ab原纤维和神经原纤维缠结。细胞外的斑块是由b-和g分泌酶对APP的内蛋白酶水解产生的，导致Ab42的产量增加，进行性 Ab42的积累和聚集。淀粉样蛋白降解减少也被报道为病因之一 ，增加Ab42积累。神经纤维缠结是由 tau蛋白的过度磷酸化，由于突变或微管表达的年龄相关改变。相关蛋白tau （MAPT）基因，基因 tau蛋白编码。

编译作者:  Dr.HU (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)