背景和方法：这是一项II期临床研究，旨在评估全程新辅助治疗（TNT）用于局部晚期直肠癌的疗效和安全性。研究纳入II/III期局部晚期直肠癌（LARC）患者（具有以下一种或多种特征：远端位置[cT3-4 距肛门边缘≤5cm，任意N]；瘤体大小[任何cT4或直肠系膜筋膜3mm内的肿瘤]；转移风险高[cN2]；或者不适合接受保留括约肌手术）。入组患者随机分配接受新辅助FOLFOX（4个月）序贯放化疗（卡培他滨同步50.4Gy±帕博利珠单抗[200mg IV QW]×6周期），最后一剂放疗后的8-12周进行手术。主要终点为新辅助直肠癌（NAR）评分的改善。次要终点包括OS、DFS、毒性、病理完全缓解（pCR）、治疗完成度、手术切缘阴性等。
主要结果：2018年8月至2019年5月期间，185例患者被随机分配到对照组（n=95）或帕博利珠单抗组（n=90）。基线特征均衡可比。其中，137例患者可进行NAR评估（对照组、帕博利珠单抗分别为68例、69例）。对照组和帕博利珠单抗组的中位NAR评分分别为14.08和11.53（P=0.26），两组的pCR分别为29.4%和31.9%（P=0.75），临床完全缓解（cCR）分别为13.6% 和13.9%（P=0.95）。
结论：帕博利珠单抗+放化疗新辅助治疗安全性良好，无预期之外毒性发生，但未能改善患者NAR评分。次要终点（包括PFS和OS）尚未达到。
新辅助放疗(neoadjuvant radiotherapy)、新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)以及新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy)。近年来TNT(Total neoadjuvant treatment)模式开始在临床采用，即将放化疗和化疗均放在术前进行，手术作为治疗的终点。最大的优势是提高了患者肿瘤临床完全缓解率(clinical complete remission，cCR)，使得cCR的患者可以采纳“观察&等待”策略而避免直接手术，最大限度保留器官的结构和功能，从而提高患者保肛率及生活质量；并且增加了患者全身治疗的强度和治疗的依从性和完成度，改善了患者长期生存。
不过，在直肠癌治疗方面的新观点是，手术前全程新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy，即TNT模式）是安全的，虽然NRG-GI002研究结果显示未能提高NAR评分，但是对于病情非常严重、肿瘤非常大、有多个阳性淋巴结或需要保留直肠括约肌的患者来说，TNT可能是一个可接受的选择。
需要强调的是，很明显，对于部分风险低的直肠癌患者，可能这三种治疗方式并不都需要。目前，我们正在研究哪些模式可被安全地消除。如果我们从TNT模式开始，患者达到完全缓解（即使在MRI或活检中也无法检测到癌症），那么这些患者可能有机会避免手术。我们正在等待PROSPECT试验的结果告诉我们，一旦开始化疗，肿瘤达到很好的退缩，患者是否可跳过放射治疗，在化疗结束后直接接受手术治疗。在接下来的一年中，我们应该会很清楚，对于哪些直肠癌患者可以不用采取某一种治疗也能给予最好的治愈机会。
经MRI评估肿瘤下极距肛缘10 cm以下的中低位直肠癌，临床分期T3-4和/或N+的患者建议术前新辅助放化疗；T1-2N0保留肛门括约肌有困难，如患者有强烈保肛意愿可采用术前新辅助放化疗治疗策略。目前存在问题：①术前影像学评估的准确性有待于提高，特别是T分期、N分期和环周切缘等，故CSCO 2019版指南建议对直肠癌影像学报告采用结构化报告；②新辅助放化疗后疗效的影像学评价标准有待于统一；③经典氟尿嘧啶同步放化疗的基础上进一步增加药物来提高疗效，如奥沙利铂引入到新辅助治疗中的作用，目前已有临床研究提示可以增加pCR率，但未获得明显DFS获益；奥沙利铂的用药方式也未得到共识；多个中心都在设计自己的两药+放疗的治疗模式（例如CinClare研究）；靶向药物、免疫治疗等联合放化疗也正处在探索阶段（例如TPS3620），这些研究结果公布，能够给我们答案。
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