ALK阳性NSCLC的治疗如何权衡PFS和OS？
2019-12-06 佚名 肿瘤资讯
众所周知，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均是临床研究的重要疗效评价指标，但是各有不同的侧重点。对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），在临床实践中，需要权衡ALK抑制剂的OS和PFS，以便更好的指导临床用药。
众所周知，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均是临床研究的重要疗效评价指标，但是各有不同的侧重点。对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），在临床实践中，需要权衡ALK抑制剂的OS和PFS，以便更好的指导临床用药。近期特别邀请到安徽医科大学第一附属医院肿瘤科科主任顾康生教授，探讨在ALK阳性NSCLC一线治疗选择上，如何权衡PFS和OS获益，选择最佳的治疗方案。
顾康生，主任医师， 博士， 教授， 博士生导师，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任，安徽省“江淮名医”，中国临床肿瘤学会理事会理事，中国抗癌协会化疗专业委员会常委，中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员，中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟全国委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国老年医学会肿瘤分会委员，中国临床肿瘤学会肝癌、胆道肿瘤专业委员会常委，中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤、肿瘤支持与康复专委会委员，安徽省肿瘤内科学会前候任主任委员，安徽省抗癌协会副理事长兼秘书长，安徽省肿瘤学会副主任委员。
PFS和OS均对临床有重要指导意义，让患者活得更长、活得更好是肿瘤治疗最终目标
与其他瘤种相同，晚期NSCLC的治疗同样追求能够让患者有更好的生存获益，这其中包括近期生存和远期生存的获益。在临床实践中，患者生存时间的延长一直是作为判断药物疗效的重要指标，而OS和PFS是目前备受关注的两个疗效终点指标。OS定义为从随机化开始至患者因任何原因死亡之间的时间，作为金标准，OS具有客观、精确、易检测、方便解读等优点，但OS同时也存在一定的问题。
首先，选择OS作为主要研究终点需要更长时间的随访。过往化疗时代，晚期NSCLC的OS在1年左右，而靶向治疗时代，患者生存时间得到显着延长，能够取得3～5年甚至更长的生存时间，因此要获得OS需要长期随访。第二，从统计学角度，OS的获取需要较大的病例数，数量太少则不能真实反应药物疗效；第三，OS容易受到后续治疗的影响，因此可能在一定程度上掩盖了初始治疗的真正效应。
为了克服以上限制因素，近年来涌现了大量的OS替代终点，其中应用最为广泛的是PFS。PFS定义为患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者因为任何原因死亡的时间。PFS的观察事件包括患者疾病进展或死亡，与OS具有一定程度的重叠，在替代终点研究中具有相对优势。同时PFS相对单一，不受交叉或者后续治疗的影响。此外，获得PFS所需的随访时间要比OS短，更有利于加速新药的更新迭代，不断优化提高，而新药的快速上市可以给患者生存多一份机会。
近年来PFS逐渐成为美国FDA批准药物的重要临床研究终点，在临床试验中得到广泛应用，尤其是EGFR、ALK阳性晚期NSCLC的相关临床试验。在国内，2019年9月国家药品监督管理局（NMPA）发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，同样明确将PFS列为临床试验的重要终点指标。
整体而言，肿瘤治疗的最终目标是让患者活得更好、活得更长，OS和PFS对于临床均十分重要，如果短时间内无法获得OS，那么能够获得PFS也是不错的选项。
ALK阳性晚期NSCLC一线治疗带来更长的PFS更应当优先考虑
虽然部分临床研究显示PFS和OS两者之间仍会存在一定的差异，但总体而言，二者之间是密切相关的，尤其是靶向治疗的临床试验。以EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗为例，患者接受第一代、第二代和第三代EGFR TKI作为一线治疗获得的PFS越来越长，同时OS也越来越长。
患者总体的OS是由多个PFS累加构成的，包括一线治疗、二线治疗及后线治疗所取得的PFS等。总体而言，在一线治疗上我们应该选择PFS最长的治疗方案，因为一线治疗的PFS对OS贡献最大，一线治疗PFS越长，意味着OS可能会更长。
除此之外，很多药物在前线和后线应用的疗效是有所差别的，例如ALK抑制剂阿来替尼，其用于前线治疗的疗效显着优于用于二线治疗的疗效。如果患者在一线治疗就能获得很好的PFS，病情稳定时间更长，生活质量更好，患者心理也能够得到更好的鼓舞，同时有更多的患者能够进入到后续的治疗中。而相反，如果把疗效好的药物用于后线，一方面部分患者因为疾病进展，不一定有机会能够应用到，另外即使能够应用，药物疗效也大打折扣。
在晚期肿瘤的治疗上，应该尽可能地把疗效好的药物用在前线。同样，在ALK阳性NSCLC一线治疗策略的选择上，药物拥有更长的PFS是非常重要的考量因素，而且应该优先考虑。
阿来替尼带来超长PFS，应当作为ALK阳性NSCLC一线治疗优选
当前在ALK阳性NSCLC的一线治疗上，中国获批了克唑替尼和阿来替尼，国外还获批了塞瑞替尼，此外，布加替尼也有大型随机对照临床试验的一线治疗数据，不同的ALK抑制剂在疗效上是存在差异的。
第一代的克唑替尼从临床研究数据到临床应用，其中位PFS在10个月左右。ASCEND-4研究显示，塞瑞替尼一线治疗的中位PFS为16.6个月。另一个第二代的药物布加替尼，ALTA-1L研究数据显示，BIRC评估的中位PFS为24个月。
阿来替尼在国内已经上市，ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗的中位PFS达到惊人的34.8个月，对于基线未合并脑转移的患者，更是高达38.6个月。此外，来自日本真实世界研究的数据显示，阿来替尼一线治疗的中位PFS超过40个月，十分令人震撼。
毫无疑问，目前在所有ALK抑制剂中，阿来替尼一线治疗的PFS是最长的，如前所述，一线治疗应该尽可能选择疗效最好的药物，因此在ALK阳性NSCLC的一线治疗上，阿来替尼应当作为优先选择。
多角度分析ALK阳性NSCLC的一线治疗药物选择，阿来替尼仍是优选
在临床实践中，药物疗效是治疗方案选择最重要的考量因素，但除此之外，还要兼顾药物的安全性、可及性、药物经济学等多方面的因素。在ALK阳性NSCLC的一线治疗上，阿来替尼具有34.8个月的中位PFS，同时在安全性方面也更优于克唑替尼。ALEX研究结果显示，在使用时间更长的情况下，阿来替尼组3～5级不良事件的发生率要更低。
在药物经济学方面，已经有相关的国内研究报道，提示阿来替尼通过延长患者生存时间、延缓疾病进展、减少脑转移治疗、降低后线治疗费用、门诊治疗节约医疗资源来降低患者整个慢病管理过程的成本，在中国具有较好的性价比优势。
临床实践中，克唑替尼在应用8～11个月后便会出现耐药，脑转移是最常见的耐药原因。自阿来替尼于2018年8月份在国内上市后，我们科室也陆续有一些患者使用到阿来替尼，包括脑转移的患者，临床观察到患者确实取得了非常好的疗效，而且与克唑替尼相比，阿来替尼的毒副作用更小，患者依从性更好。
当前阿来替尼已经进入国家医保，价格降低后，将为患者很好的减轻经济负担，同时也将有更多的患者在一线接受阿来替尼治疗，因为阿来替尼确实是一个非常好的药物，能够为患者带来更长、更好的生存获益。
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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