Nature子刊：南京医科大学李朝军/薛斌/复旦大学李蓬合作揭示肝脏中与年龄相关的代谢功能障碍的调控新机制

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老年人的肝脏脂质代谢可能受损，参与脂质代谢的基因的昼夜节律也会受到干扰。虽然新陈代谢和昼夜节律之间的联系已经得到认可，但在衰老过程中这些过程如何在肝脏中解耦仍然在很大程度上是未知的。

2023年3月24日，南京医科大学李朝军、薛斌及复旦大学李蓬共同通讯在Nature Communications 发表题为“The rhythmic coupling of Egr-1 and Cidea regulates age-related metabolic dysfunction in the liver of male mice”的研究论文，该研究表明转录因子Egr-1表达的昼夜节律在雄性小鼠中随着年龄的增长而向前移动。Egr-1缺失加速了与肝脏年龄相关的代谢功能障碍，这与甘油三酯蓄积增加、转录水平上Egr-1和Cidea相反的节律性偶联被破坏以及大脂滴形成相关。

重要的是，在6个月大的小鼠中，通过4小时的前移用光调节中央时钟，导致衰老过程中Egr-1的节律转移恢复，并在很大程度上改善肝脏代谢功能障碍。研究者收集的所有数据都表明，肝脏Egr-1可能整合中枢和外周节律并调节肝脏中的代谢稳态。

衰老与肥胖、高血糖和高脂血症等代谢紊乱有关。由年龄相关的营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞信号通路重编程和胰岛素抵抗引起。作为中枢代谢器官，肝脏在衰老过程中表现出进行性代谢紊乱的迹象。另一方面，视交叉上核（SCN）和外周组织中的昼夜节律在衰老过程中也发生了显着变化。Per1在年轻大鼠（2个月大）的肺部看到的表达的节律在老年动物（24-26个月大）中不存在。Clk和Pdp1cε等时钟基因在老年果蝇（58日龄）头部和身体组织中的表达幅度也降低。这些外周时钟的下降可能会影响激素释放、温度调节和新陈代谢的节律性变化。

肝脏中的许多代谢过程也表现出受主昼夜节律调节的节律变化，并且这些代谢过程随着年龄的增长而表现出渐进性改变。据报道，在年轻小鼠中节律表达的基因中有44.8%在老年小鼠中表现出节律紊乱；这些基因主要参与甘油代谢和甾醇代谢。昼夜节律基因的缺乏，如Bmal1和Per1/2，会加速衰老过程。因此，随着肝脏年龄的增长，代谢和昼夜节律同步的损害可能特别重要，但如何协调这些过程仍有待探索。

早期生长反应-1（Egr-1）可识别高度保守的基于GC的启动子序列，然后调节许多靶基因的表达。Egr-1可以被多种刺激激活，包括细胞因子、生长因子和激素，并调节细胞增殖、细胞代谢和肝脏生物钟电路。据报道，衰老细胞系中Egr-1的mRNA和蛋白质水平均显着降低。RNA测序（RNA-seq）数据显示，21个月龄小鼠肝脏中的Egr-1表达显着降低。先前的研究还表明，Egr-1可以调节葡萄糖和脂质代谢，并充当分子刹车，防止过度刺激并调节生理条件下波动的血糖水平。

Egr-1是脂质代谢的重要调节剂。胰岛素增强的Egr-1直接抑制patatin样磷脂酶结构域2（ATGL）转录的并抑制脂肪细胞的脂肪分解。Egr-1还影响关键胆固醇合成基因Hmgcr，Cyp51，Me1和Sqle的转录，并促进胆固醇合成代谢。此外，之前的工作已经证明，Egr-1在年轻小鼠的肝脏中有节律地表达，并且是肝脏中几个核心时钟基因的昼夜节律表达模式所必需的；它特别调节生物节律基因Per1的转录活性。另一方面，Egr-1的节律也受BMAL1/CLOCK异二聚体表达的调节。因此，研究者推测Egr-1可能作为调节昼夜节律和代谢模式之间年龄相关合作的中介。

该研究表明转录因子Egr-1表达的昼夜节律在雄性小鼠中随着年龄的增长而向前移动。Egr-1缺失通过增强CD36表达以促进脂肪酸摄取和增强Cidea转录表达以形成大脂滴来加速肝脏年龄相关的TG积累。Egr-1和Cidea的节律耦合可以以BMAL1 / CLOCK依赖性方式调节大脂滴的形成。衰老会破坏Egr-1和Cidea之间的偶联，并促进大脂滴的形成，导致与年龄相关的肝脏代谢功能障碍。这些结果表明，Egr-1是调节肝脏昼夜节律与脂质代谢之间年龄相关合作的关键介质。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，研究提供了肝脏Egr-1可以作为主时钟的关键应答器，以整合中枢和外周节律的证据。肝脏Egr-1也是外周器官昼夜节律和代谢稳态之间的重要介质。当肝脏Egr-1的表达水平和昼夜节律在衰老过程中发生变化时，肝脏昼夜节律与中枢昼夜节律脱钩，代谢稳态和昼夜节律可塑性被破坏，导致肝脏代谢老化。更重要的是，研究发现代谢衰老可以通过根据Egr-1在该年龄的节律偏移来调整中枢昼夜节律来逆转。

原始出处：

The rhythmic coupling of Egr-1 and Cidea regulates age-related metabolic dysfunction in the liver of male mice. Nature Communications， 2023.