肝功能不全患者如何保证用药安全？

肝脏疾病对药物作用的影响

当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，患者低蛋白血症导致其与药物结合减少，药物生物转化也会减慢，血浆游离药物增多而其作用增强。因此必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重，应制定个体化给药方案。

01

肝功能不全时的药动学特点

吸收

肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高。例如，肝脏疾病或晚期肝硬化时，药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍；对乙酰氨基酚增加50%。首过消除明显的药物有阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。

分布

在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。这些药物包括维拉帕米、呋塞米、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英钠和红霉素等。

代谢

在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。

02

肝功能不全时的药效学特点

慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降，在应用治疗范围的药物剂量时，游离血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。

肝功能不全患者的给药方案调整

01

肝功能的评估方法

常用的指标有ALT、AST、ALP和BIL。

当：ALT＞3 ULN →肝损害敏感而特异的指标。

ALT＞8～10 ULN →肝功能严重损害。

或：ALT＞3 ULN 且 BIL＞2 ULN时→肝功能严重损害。

用Child –Turcotte－Pugh（CTP）评分作为肝功能不全分级的评估系统。

以腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白等5项指标为依据。

CTP的评分计分标准

02

肝功能不全患者用药原则

（1）明确诊断，合理用药。

（2）避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。

（3）注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。

（4）肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从肾脏排泄的药物。

（5）初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。

（6）定期监测肝功能，及时调整治疗方案。

03

肝功能不全调整剂量的方法

（1）根据生化指标调整剂量

一般认为，当ALT>8~10ULN(ULN:正常范围上限)或ALT>3ULN且BIL>2ULN时，表明出现了肝功能损害。基于生化检验结果进行剂量调整的部分药物信息汇总见下表：

肝功能不全时基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物

（2）根据CTP评分调整剂量

A级患者：用正常患者50%的维持剂量；

B级患者：用维持剂量的25%；

C级患者：应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。

根据CTP评分调整剂量的药物

04

肝病患者慎用的药物

05

肝功能不全者给药方案调整

①由肝脏清除，但并无明显毒性反应的药物须谨慎使用，必要时减量给药。

②经肝或相当药量经肝清除，肝功能减退时其清除或代谢物形成减少，可致明显毒性反应的药物在有肝病时尽可能避免使用。有研究表明有些药物在肝硬化患者的肾清除率降低，例如头抱匹胺、西拉普利、氟康唑、锂盐和氧氟沙星。

③肝肾两种途径清除的药物在严重肝功能减退时血药浓度升高，加之此类患者常伴功能性肾功能不全，可使血药浓度更明显升高，故须减量应用。

④经肾排泄的药物在肝功能障碍时，一般无须调整剂量。但这类药物中肾毒性明显的药物在用于严重肝功能减退者时，仍需谨慎或减量，以防肝肾综合征的发生。

附肝功能不全时制定给药方案的流程示意图：