NEJM:利福平敏感结核病的短程治疗策略(TRUNCATE-TB研究)

2023-03-10 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

当前结核病的治疗方案要求多种药物联合,从药物敏感结核病须治疗6个月到利福平耐药结核病(RR-TB)或耐多药结核病(MDR-TB)通常治疗9-20个月均如此,如存在其它耐药性或治疗结束时临床和实验室结局

当前结核病的治疗方案要求多种药物联合,从药物敏感结核病须治疗6个月到利福平耐药结核病(RR-TB)或耐多药结核病(MDR-TB)通常治疗9-20个月均如此,如存在其它耐药性或治疗结束时临床和实验室结局令人不满意,则治疗时间可能会更长。从全球来看,最新获得的数据显示:药物敏感结核病、耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDB-TB)的治疗成功率分别为85%、56%和39%。

治疗结核病面临的主要挑战是药物治疗方案的疗程和复杂性,这将影响治疗依从性、带来药物毒副作用(尤其是治疗耐药结核病的药物)、以及导致治疗儿童结核的二线药物的缺乏可及。由于抗结核药物与抗逆转录病毒治疗药物之间存在相互作用、以及药物毒性作用的累积增加了免疫重建炎性综合征,使HIV感染者的抗结核治疗更加复杂。因此,愈加迫切需要一种更有效、更经济、无毒且可缩短疗程的治疗方案。

TRUNCATE-TB 试验是一项II/III 期随机化、开放性、多组、多阶段、适应性、开放标签、非劣效性试验试验,旨在评价2个月治疗方案(与标准治疗方案相比)治疗药物敏感成人结核病患者的安全性和疗效性,治疗方案包含:异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利奈唑胺和利福平;异烟肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺、利福喷汀和左氧氟沙星;或异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利奈唑胺和贝达喹啉。该试验的主要结局是随机化后96周时的不良临床结局,不良临床结局指的是第96周时仍需抗TB治疗或仍有结核病临床表现。

年龄在 18 至 65 岁之间、有结核病症状或胸部 X 光片有结核病证据且核酸扩增试验(Xpert MTB/RIF 试验,Cepheid)呈阳性的人符合纳入试验的条件 用于无利福平耐药的结核病。 痰涂片 3+ 级、胸片空洞超过 4 厘米或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性的人最初不符合资格; 这些排除标准后来被删除。

参与者被随机分配接受标准治疗或一项策略,包括初始治疗 8 周方案、针对持续性临床疾病的延长治疗、治疗后监测以及针对复发的再治疗。 有四个具有不同初始方案的策略组; 参与者被随机分配到标准治疗组或按相同比例分配到四个策略组之一。 随机化由研究中心工作人员使用在线系统进行,并根据试验中心和复发风险进行分层。

标准治疗包括标准剂量的利福平和异烟肼 24 周,前 8 周联合吡嗪酰胺和乙胺丁醇。 在四个策略组中,初始治疗包括以下 8 周方案:高剂量利福平和利奈唑胺、高剂量利福平和氯法齐明、利福喷丁和利奈唑胺,以及贝达喹啉和利奈唑胺,分别与异烟肼、吡嗪酰胺联合使用, 和乙胺丁醇。 在采用初始利福喷汀-利奈唑胺方案的策略组中,乙胺丁醇被左氧氟沙星替代(S3 部分)。 方案选择的基本原理在方案中进行了描述。 利福平的高剂量最初是每公斤体重 35 毫克,从 2019 年 11 月 1 日开始减至每公斤 20 毫克。当参与者在第 8 周有持续的临床疾病(症状和痰涂片阳性)或错过 剂量,五种药物方案的治疗可以延长到第 12 周。当参与者在第 12 周有持续的临床疾病或在更早的时候出现不良事件时,五种药物方案可以转换为标准治疗以完成 24 -周疗程。

每天对治疗进行监督,至少直到标准治疗组的四种药物阶段完成或四个策略组的五种药物方案完成。 监督方法是为参与者量身定做的。

监测包括症状评估和痰涂片检查。 还向临床医生提供了痰培养结果,并对疑似复发进行了额外测试。 符合预定复发标准(第 S4 节)的参与者接受至少 24 周的标准治疗,并根据参与者的耐药情况进行调整。

试验设计预期在提前停止规则的基础上终止两个策略组的招募。 然而,数据和安全监测委员会不建议在中期分析时停止任何试验组的入组。 试验指导委员会停止了两个策略组(利福平-氯法齐明策略组和利福喷丁-利奈唑胺策略组)的招募,以确保在剩余的两个策略组中满足正式评估非劣效性的样本量要求。 这些组的选择是务实的,对结果数据不知情; 该决定基于药丸负担、监管建议和进口许可证限制。

参与者被随机分配接受标准治疗或一项策略,包括初始治疗 8 周方案、针对持续性临床疾病的延长治疗、治疗后监测以及针对复发的再治疗。 有四个具有不同初始方案的策略组; 参与者被随机分配到标准治疗组或按相同比例分配到四个策略组之一。 随机化由研究中心工作人员使用在线系统进行,并根据试验中心和复发风险进行分层。

标准治疗包括标准剂量的利福平和异烟肼 24 周,前 8 周联合吡嗪酰胺和乙胺丁醇。 在四个策略组中,初始治疗包括以下 8 周方案:高剂量利福平和利奈唑胺、高剂量利福平和氯法齐明、利福喷丁和利奈唑胺,以及贝达喹啉和利奈唑胺,分别与异烟肼、吡嗪酰胺联合使用, 和乙胺丁醇。 在采用初始利福喷汀-利奈唑胺方案的策略组中,乙胺丁醇被左氧氟沙星替代(S3 部分)。 方案选择的基本原理在方案中进行了描述。 利福平的高剂量最初是每公斤体重 35 毫克,从 2019 年 11 月 1 日开始减至每公斤 20 毫克。当参与者在第 8 周有持续的临床疾病(症状和痰涂片阳性)或错过 剂量,五种药物方案的治疗可以延长到第 12 周。当参与者在第 12 周有持续的临床疾病或在更早的时候出现不良事件时,五种药物方案可以转换为标准治疗以完成 24 -周疗程。

每天对治疗进行监督,至少直到标准治疗组的四种药物阶段完成或四个策略组的五种药物方案完成。 监督方法是为参与者量身定做的。

主要结局是第 96 周前死亡或正在进行的结核病治疗或第 96 周时的活动性结核病的复合结局。主要结局使用预先指定的算法进行评估。 由于复发的检测和再治疗是本试验评估的治疗策略的组成部分,因此如果已完成再治疗且参与者在第 96 周时没有活动性疾病,则这些结局不被视为主要结局事件。 次要结果包括以参与者为中心、安全性和以项目为中心的结果。 主要的次要结果是总治疗时间、3 级或 4 级不良事件和获得性耐药性。 方案中提供了有关试验实施的详细信息,其中包括统计分析计划。

从 2018 年 3 月 21 日到 2020 年 1 月 20 日,在印度尼西亚、菲律宾、泰国、乌干达和印度的 18 个地点共筛选了 1179 名参与者,并招募了 675 名参与者。 一个人错误地接受了随机分组并立即退出。 在纳入意向治疗人群的 674 名参与者中,4 名 (0.6%) 撤回同意或失访(图 1)。 所有五个试验组的参与者基线特征相似(表 1),这些组广泛代表了结核病人群(表 S1)。 在第 96 周时对所有 660 名活着并接受随访的参与者进行了评估; 其中,643 人 (97.4%) 是亲自评估的,17 人 (2.6%) 是通过电话进行评估的。

在标准治疗组中,98.3% 的参与者完成了 24 周的疗程,3.3% 的参与者接受了再治疗(表 S2 和 S3)。 在四个策略组中,总体上 91.5% 的参与者(范围,73.8 至 94.7)完成了最初的 8 周疗程并停止(初始治疗的平均合格时间,58 天),总体上有 6.5% 的参与者转为标准治疗(主要是 因为不良事件)并完成了 24 周的疗程,总体上有 17.0%(范围,12.7 至 22.8)接受了再治疗。

主要疗效结果

表 2 主要疗效结果


图 2 亚组分析


在意向治疗分析中,标准治疗组 181 名参与者中有 7 名 (3.9%) 发生了主要结局事件,而策略组 184 名参与者中有 21 名 (11.4%) 发生了主要结局事件 初始利福平-利奈唑胺方案(调整后的差异,7.4 个百分点;97.5% 置信区间 [CI],1.7 至 13.2;不符合非劣效性标准)和策略组 189 名参与者中的 11 名 (5.8%) 使用初始贝达喹啉-利奈唑胺 方案(调整后的差异,0.8 个百分点;97.5% CI,-3.4 至 5.1;满足非劣效性标准)(表 2)。 在可评估人群和符合方案人群中进行的敏感性分析具有相似的结果。 结果在预先指定的亚组中也一致,包括根据复发风险定义的亚组(图 2A 和 2B)。 在未完成入组的两个策略组中发生主要结局事件的参与者的估计百分比(意向治疗分析中分别为 10.3% 和 4.8%)与在完成入组的两个策略组中观察到的百分比相似。

以参与者为中心的次要结果

表3、次要结果

标准治疗组到第 96 周的平均总治疗时间为 180 天,采用初始利福平-利奈唑胺方案的策略组为 106 天,采用初始贝达喹啉-利奈唑胺方案的策略组为 85 天(表 3 ). 策略组的参与者报告了与该策略相关的低水平困难和焦虑,并报告说该策略对他们接受治疗的动机有积极影响; 策略组中的大多数参与者(71.6% 和 78.3%)表示他们会向其他人推荐该策略。 对于其他以参与者为中心的结果,完全纳入的两个策略组的结果与标准治疗组的结果相似。 在注册不完整的两个策略组中,以参与者为中心的结果与其他两个策略组的结果相似。

该试验的结果表明,考虑将结核病管理转变为一种策略可能有价值,该策略涉及治愈大多数结核病患者所需的最短持续时间的初始治疗,对持续性临床疾病的延长治疗,以及治疗后监测 检测少数需要再治疗的人是否复发。 这种治疗策略为开发新的、短期的、有效的药物治疗方案和用于治疗监测的生物标志物提供了一个框架,以最大限度地提高成本效益和结果效益。 在考虑大规模采用之前,实施研究对于改进策略和评估个体治疗方案和不同人群的结果至关重要。

原始出处:

Treatment Strategy for Rifampin-Susceptible Tuberculosis。 N Engl J Med 2023; 388:873-887 DOI: 10.1056/NEJMoa2212537

 

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