益生元有利减肥，但随时排气很社死？加上TA，增强胃肠道耐受性！还能使益生元效果upup，改善代谢参数！

最近的研究表明，益生元在调节肠道微生物群以治疗肥胖和/或相关代谢紊乱方面的优势正在显现。益生元被定义为“被宿主微生物选择性利用并具有健康益处的底物”。菊粉型果聚糖 （ITF） 等益生元已在肥胖和相关代谢紊乱的背景下进行了大量研究。

在健康益处中，多项研究在肥胖啮齿动物模型中强调，摄入 ITF 可改善肠道屏障功能、轻度炎症、脂肪积累 、葡萄糖耐受不良、餐后高甘油三酯血症、肝脂肪变性和内皮功能障碍。人体干预研究也证实了ITF补充剂在代谢紊乱和肥胖管理中的作用。有趣的是，营养干预（如节食）后的代谢改善因患者而异。

最近的研究指出，个体因素，如初始肠道菌群组成、通常的膳食纤维摄入或药物（如二甲双胍），可能会影响肥胖个体对ITF的代谢反应。

在本文中，研究人员提出一个假设，即身体活动 （PA） 是另一种可能影响肠道微生物群和益生元功效的条件。事实上，运动训练是一种众所周知的具有成本效益的干预措施，可以改善或预防代谢紊乱的发展。此外，与久坐不动的人相比，职业运动员的肠道微生物群组成不同。

虽然运动训练和 ITF 已被证明可以独立影响肠道微生物群，并且都与有益的健康影响相关，但在临床前和临床干预中调查了作为益生元干预的菊粉摄入与肥胖背景下的 PA 之间的相互作用。使用在一组接受菊粉补充剂和富含菊粉的蔬菜与安慰剂治疗的肥胖个体中获得的数据，解决了两个问题。

• 首先，菊粉干预是否会改变肥胖患者的 PA 水平？
• 其次，干预期间PA水平的变化是否会影响菊粉对肠道菌群和代谢的影响？

与此同时，我们设计了一项干预研究，在高脂饮食喂养的小鼠中进行自愿运动和/或补充菊粉，以研究PA和菊粉联合干预对代谢和微生物结果的调节背后的分子机制。

PA 最大限度地改善肥胖个体的菊粉干预后的临床结果

使用在参加大型多中心临床干预的肥胖患者队列中收集的数据，旨在研究 3 个月的菊粉补充剂（16 克/天）或麦芽糊精（16 克/天）作为安慰剂的影响，并结合饮食建议食用富含 ITF 的蔬菜（菊粉组）与菊粉含量低的蔬菜（安慰剂组）。在这个队列中，在两个不同医院招募的一部分患者 （ n  = 61） 在基线和协议结束时填写了 IPAQ 问卷，以评估协议期间每个参与者的 PA 水平。参与者在研究期间没有收到改变 PA 的建议。在研究结束时，两组参与者的低、中、高强度和总PA均无显著变化（麦芽糊精为31，菊粉为30，图1A-D）。

然而，在每组中，一些参与者自愿增加他们的活动，而其他参与者减少或没有改变。在安慰剂组中，61% 的受试者在研究结束时总 PA 增加，而菊粉组为 47%。这使研究人员能够将队列分为四组（麦芽糖糊精或菊粉组，PA 降低/未改变，麦芽糖糊精或菊粉组 PA 增加），以评估自愿增加PA和添加菊粉对肠道菌群组成和临床结果可能的额外影响。在干预前，参与者表现出显著不同的PA习惯（图1E），这与BMI和总脂肪的差异有关。

各组的受试者响应饮食建议减少了能量摄入。在干预结束时，菊粉降低了体重和BMI，在增加PA的参与者中效果更明显（表1）。后一组显示出腰围和腰臀比的减少。PA可改善内脏脂肪，并有改善收缩压的趋势。此外，菊粉改善肝脏硬度和血浆 AST 水平，与 PA 变化无关。有趣的是，只有在增加 PA 的菊粉参与者中，血浆 gGT 和总胆固醇才显着降低。该组还具有显着降低的空腹胰岛素和改善的 HOMA-IR（胰岛素抵抗胰岛素敏感性指数的稳态模型评估）、HOMA-ISI（HOMA 胰岛素敏感性指数）和松田指数（测量胰岛素敏感性）。

最后，该组还具有降低的 DPP-IV（二肽基肽酶 IV）活性。总而言之，PA 对安慰剂组几乎没有影响，而在菊粉治疗的参与者中显著改善了代谢参数。 

通过问卷调查评估了胃肠道症状的出现和持续时间。恶心和反流几乎没有观察到变化。根据曲线下面积评估，菊粉组的呼噜声、痉挛、腹胀和肠胃气胀显著增加。肠胃胀气随着时间的推移而减少，并且 PA 减少了菊粉组的腹胀和痉挛。总的来说，这些数据表明，在补充益生元期间，自愿增加PA可以改善肥胖个体的体重减轻、代谢参数和胃肠道耐受性。

PA增强菊粉对肥胖个体的双歧化作用

从与细菌丰富度或均匀度相关的不同α-多样性指数可以看出，PA和菊粉对肠道微生物群落的总体组成没有影响。使用Bray-Curtis指数，基于差异矩阵的判别分析并没有显示干预前后不同组之间明确的特定聚类。在基线， 组间只有两个属的表达不同。然而，单变量分析揭示了门、科和属水平的显着变化（表 2）。

我们观察到随着 PA 组的增加，菊粉中的放线菌、双歧杆菌显着增加。双歧杆菌属倾向于随着菊粉的补充而增加（p = 0.06），但与 PA 联合使用时这种效果要强得多（p和q < 0.05，图2，表2）， 仅在 PA增加的菊粉组中观察到链型杆菌属和小杆菌属丰度显着增加（图2 B， C）。还观察到菊粉后厌氧菌属的增加，与 PA 变化无关，以及在增加 PA 的两组参与者中 狭义梭菌的减少。

然后进行了扩增子序列变体 （ASV） 分析，并确定了 35 个 ASV 在组间受到不同的调节。其中，属于双歧杆菌（ASV530） 和厌氧菌（ASV217） 的特定 ASV 在菊粉与 PA 中增加。然后，在观察到的临床结果和 ASV 的显着变化之间进行了相关性分析（图2D）。ASV530的变化与BMI、体重和HOMA-IR的变化呈负相关，与HOMA-ISI和Matsuda指数的变化呈正相关。ASV358 （颤螺菌属） 与 gGT 和空腹胰岛素呈正相关，而 ASV98 与肝硬度和 DPP-IV 活性呈正相关。其他 ASV，如 ASV765 和 ASV2804（不能归入已知类群）与 BMI、体重、总胆固醇或肝脏硬度呈负相关。

在属于双歧杆菌属（已知菊粉的主要靶点）的ASV中，在菊粉加PA组中ASV24增加最多。ASV26 （青春双歧杆菌）和 ASV530（双歧杆菌）在菊粉 + PA 组中也有特异性增加，而在两个菊粉组中发现ASV362 （角双歧杆菌）的增加与 PA 变化无关。ASV158 （假链状芽孢杆菌）在摄入菊粉并增加PA的受试者的粪便中有增加的趋势。综上所述，这些数据强有力地支持了PA改变了发酵曲线并影响了菊粉靶向的某些细菌的生长。

在高脂饮食喂养的小鼠中，自愿运动与菊粉补充结合，可促进肠道运输和盲肠发酵

为了研究益生元结合自主运动（Ex）对宿主生理和肠道微生物组成的有益作用机制，对小鼠进行自主运动（Ex）和添加菊粉。小鼠被喂食高脂肪（HF）饮食，以诱发肥胖相关的代谢紊乱。在8周的时间里，分别在笼子中放置或不放置自愿跑步轮，每天给小鼠补充0.3 g菊粉。每日Ex记录显示，摄入菊粉后总跑步距离趋于减少（对数转换后p  = 0.07），而两组运动小鼠在转轮上的时间相似（图3A， B）。随着运动，可观察到食物摄入量增加的趋势（图3C），而水摄入量没有变化，因此菊粉摄入量没有变化（数据未显示）。HF饮食的小鼠以类似的方式增加体重（图3D）。如预期的那样，添加菊粉导致盲肠组织和含量显著增加（图3E， F）。自愿Ex组的盲肠含量增加更大，这表明Ex使菊粉的肠道发酵最大化。菊粉组和滚轮组24 H粪重高于其他各组，Ex组粪重增加（图3G、H）。这些数据表明，Ex调节肠道运输，这可能是添加菊粉时盲肠内容物增加的一个解释。

接下来研究了肠道生理。菊粉显著增加了结肠粘蛋白2 （Muc2，参与肠道屏障功能的粘多糖合成的标记物）的mRNA水平，尤其是在久坐的小鼠中（图3I）。菊粉还提高了回肠抗菌肽再生胰岛衍生蛋白3-gamma （Reg3ϒ）、α-防御素（Defa）和磷脂酶A2 IIA组（Pla2g2a）的mRNA水平（图3J）。结肠Reg3ϒ mRNA的表达也明显增加。Ex对这些标记没有影响。最后检测了结肠YY肽（PYY）和胰高血糖素原的mRNA表达。PYY在所有HF组之间相似，而菊粉显著增加胰高血糖素原，特别是在久坐的小鼠中（图3K）。

然后分析了空肠部分的葡萄糖转运体，即钠葡萄糖共转运体1 （SGLT1）和葡萄糖转运体2 （Glut2）和Glut5。与常规饮食相比，HF饮食组的己糖转运体减少，但HF组之间没有差异（图3L）。

总而言之，Ex与菊粉结合不影响 HF 喂养小鼠的体重增加。有趣的是，它确实促进了菊粉驱动的肠道发酵，这一效应表明肠道微生物群发生了变化。

自愿运动调节 HF 喂养小鼠菊粉治疗后的肠道微生物群分布

由于Ex对菊粉的肠道发酵有一定的促进作用，研究人员分析了小鼠肠道微生物群。菊粉显着增加了盲肠内容物中的总细菌量，并且当与 Ex 结合时，这种效果被放大。在第 4 周，两个菊粉组在粪便中的总细菌水平较高，并且在实验结束时与 Ex 组合时趋于较高。对盲肠内容物进行了 16S rRNA 测序。菊粉和运动都不会影响细菌丰富度指标chao1和观察到的ASV数量（图4A， B）。

然而考虑到均匀度，Ex 降低了指标，观察到菊粉和 Ex 之间的相互作用对 Simpson、Shannon、Simpson 均匀度和 Heip 均匀度指标的调节（图4C-F）。事实上，在接受菊粉并暴露于转轮的小鼠的盲肠内容物中观察到这些指标的减少。通过Bray-Curtis距离的主坐标分析（PCoA）来可视化不同的聚类，结果显示菊粉对整体肠道菌群组成有很强的影响（ADONIS permanova，菊粉效应p  < 0.001，图4G）。

在门水平上，单变量分析表明组间有几个显着变化（图4H，表3）。菊粉对放线菌的增加仅在久坐组中显着，这与菊粉组双歧杆菌科和双歧杆菌属的数量均高于菊粉加Ex的情况一致（表3）。在菊粉处理后观察到的其他细菌调节在久坐组和活跃组之间存在差异。在Ex小鼠中，菊粉对颤螺菌属和Alistipes的降低更为明显（表3）。同样，喂食菊粉后，活跃小鼠瘤胃球菌的数量增加高于静坐小鼠。

然后通过定量PCR对盲肠内容物中特异性细菌的含量进行定量。证实了在久坐的小鼠中，菊粉对双歧杆菌的影响更大。另一种菊粉降解物Roseburia也因菊粉而增加，但在活跃的小鼠中增加更多。各组间未观察到黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的变化。仅在进行自愿运动的小鼠中，添加菊粉后乳酸菌数量显著增加。总之，这些数据强调了补充菊粉对久坐或活跃小鼠肠道微生物群组成的不同影响。

自愿运动，但不是菊粉，可降低血清和肝脏脂质

即使组间总体重没有变化，与久坐的小鼠相比，Ex 限制了 HF 饮食后脂肪量的增加和无脂肪量的减少。这是由于皮下脂肪组织量减少；其他脂肪组织的质量在各组之间保持相似。

在进行 Ex 的小鼠中，血浆甘油三酯和非酯化脂肪酸（NEFA）显着降低，而胆固醇没有变化（图5A-C）。在肝脏中，Ex 减少了总脂质积累，而菊粉没有效果。肝甘油三酯和胆固醇含量在各组之间没有差异。Ex 倾向于减少肌肉内的脂质积累。肝脏或肌肉中脂肪酸转运或氧化基因的mRNA表达普遍不受Ex的调控。运动组肝脏中只有过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1- α （pgc-1α） mRNA表达下降，两组菊粉组均有下降趋势。甾醇调节元件结合蛋白 1 （Srebp1c）是脂肪酸合成的驱动因子，在菊粉作用下降低，但与 Ex 结合使用时这种作用消失了。在腓肠肌中，菊粉降低了分化的脂肪酸受体簇 36 （cd36）和长链脂肪酸转运蛋白 4 （fatp4） 的表达，与 Ex 无关。

自愿运动结合菊粉补充剂可改善小鼠的葡萄糖耐量

在实验第7周，对小鼠进行了口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。所有组的空腹血糖和胰岛素水平相似（图5D， E）。OGTT期间，从葡萄糖灌胃后60分钟开始，给予菊粉和暴露于跑步轮的小鼠的血糖水平降低（图5F）。在120min，菊粉+Ex组小鼠的血糖水平与饲料组小鼠相当。葡萄糖曲线下面积显示菊粉和Ex均有改善糖耐量的趋势，但组合效果显著（图5G）。菊粉增加了葡萄糖负荷后15分钟的早期胰岛素峰值，当小鼠进行自主运动时，这种效应降低（图5H）。葡萄糖转运蛋白4 （GLUT4）的表达在运动小鼠的骨骼肌中较高，而菊粉则没有调节作用（图5I）。综上所述，这些数据表明，通过针对不同的器官和过程，将菊粉补充与运动结合在一起，可以改善HF饮食喂养的小鼠的糖耐量。

本研究强调，在肥胖个体和啮齿动物中，当这种补充剂与自愿 PA 相结合时，菊粉可以改善代谢参数和胃肠道耐受性。这些有益效果可以通过可发酵纤维的肠道发酵曲线的差异来解释。这项研究指出了饮食对于调节运动对代谢紊乱的有益影响的重要性。研究人员相信，将 PA与包括具有益生元特性的可发酵纤维在内的饮食干预相结合，将优化肥胖个体干预的结果。

原文来源：

Rodriguez, J., Neyrinck, A. M., Van Kerckhoven, M., Gianfrancesco, M. A., Renguet, E., Bertrand, L., Cani, P. D., Lanthier, N., Cnop, M., Paquot, N., Thissen, J. P., Bindels, L. B., & Delzenne, N. M. (2022). Physical activity enhances the improvement of body mass index and metabolism by inulin: a multicenter randomized placebo-controlled trial performed in obese individuals. BMC medicine, 20(1), 110. https://doi.org/10.1186/s12916-022-02299-z.