又一“不限癌种”抗癌药在中国获批临床

据国家药监局药评中心（CDE）最新公示，拜耳（Bayer）公司以化学药品第1类提交的selitrectinib口服混悬液用粉末临床试验申请获得默示许可，拟开发用于NTRK融合的成人和儿童肿瘤。

公开资料显示，selitrectinib是来自Loxo Oncology（已被礼来收购）的“不限癌种”候选药物LOXO-195，由其与拜耳共同研发，selitrectinib能够抑制已经对已有TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性，根据selitrectinib一项早期临床试验中展现的结果显示，在20名已经接受过一种TRK抑制剂治疗的实体瘤患者中，selitrectinib获得了45%的客观缓解率（ORR），且它还能够治疗对口服TRK抑制剂Larotrectinib（商品名Vitrakvi）产生抗性的实体瘤患者。

TRK，又名神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK），是一类神经生长因子受体，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系。研究表明，当染色体变异发生NTRK基因融合，可导致TRK激酶下游信号过度激活，进而可导致癌症产生。

NTRK基因融合可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等，尤其在一些罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK基因融合的发生率可达90%以上。

截止目前，已有多款“不限癌种”药物获批，包括同样由Loxo/拜耳共同研发的Larotrectinib，其是新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂，同时也是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的广谱肿瘤药，可用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。2018年11月，FDA加速批准了Larotrectinib上市，用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。

罗氏的Entrectinib则是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRKA/B/C和ROS1激酶活性，有试验数据表明，Entrectinib缩小了一半以上(57.4%)的NTRK基因融合阳性、局部进展或转移性实体瘤患者的肿瘤，反应时间(DoR)为2.8~26+个月，对乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌等多种实体肿瘤均有效。2019年8月，Entrectinib获得美国FDA批准上市，用于治疗没有其它有效治疗方法的、携带NTRK基因融合的成年和儿童实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

据悉，Larotrectinib和Entrectinib均已在中国获批临床，其中，Larotrectinib于2019年3月获得临床试验默示许可，适应症为携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者。Entrectinib则于2020年11月获得3项床试验默示许可，拟开发适应症均为用于治疗携带特异性致癌基因改变或潜在的预测性生物标志物的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。前，该产品还在中国获批多项临床试验。

此外，默沙东的Keytruda（pembrolizumab）也属于一款“广谱抗癌药”，其是一种人源化的PD1单抗，目前已被FDA批准肺癌头颈癌、肝细胞癌、肾癌、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、食管癌等多个癌种。

值得注意的是，所谓的广谱抗癌药，并不是说其可以用于治疗所有癌症，也不是说可以治愈癌症，仅仅是相比之前的抗癌药通常只适用于根据发病位置确定的特定类型肿瘤而言，是用于根据广谱抗癌药分子标记物筛选出来的合适患者，从而可以覆盖相对更多类型的肿瘤。

目前，国内尚未有“不限癌种”疗法获批，但有国产产品获批临床，分别是诺诚健华的ICP-723和贝达药业自主研发的TRK抑制剂BPI-28592，适应症均为晚期或转移性NTRK基因融合的实体瘤患者。