NEJM研究启示：治疗中重度AD，多奈哌齐是理想选择

       流行病学资料显示，在65岁及以上的老年人中，阿尔茨海默病（AD）患病率为4.4%，且年龄每增加5岁，患病率翻一番。随着世界人口日趋老龄化，AD已成为当前老年医学面临的最严峻问题之一。据估计，2010年全球约有3560万AD患者，2030年将达6570万。在我国，约有600万AD患者，如果不能有效控制，2030年将达1500万。

>>干预环节前移，治疗尚存在困惑
       从只能对中晚期患者进行精神行为对症处理，到可改善痴呆症状的胆碱酯酶抑制剂的广泛应用，到近5年阿尔茨海默病（AD）各项生物标志物研究，目前国际上已将AD治疗干预的关键环节从丧失生活自理能力的中晚期痴呆阶段提前到轻度认知功能障碍阶段。
       2011年美国老年病研究所与AD学会（NIA-AA）最新AD分级诊断标准将AD分为无症状或轻微认知损害的临床前期、出现轻度认知功能障碍的临床早期及明显影响日常生活能力的典型痴呆期。诊断标准的更新体现了尽可能早期干预的概念。可以说，近20年AD研究主要是促进了早期诊断和干预，使我们更加关注AD全程。
       事实上，对于中晚期AD，临床能做的并不多，因为尚存在太多的困惑，主要集中于药物使用。
        目前，有循证证据可依的AD治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂[我国目前上市的有多奈哌齐（安理申®）、卡巴拉汀]和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚。根据2011年《中国痴呆与认知障碍诊治指南》，胆碱酯酶抑制剂的适应证为轻中度痴呆的AD患者，而美金刚则适用于中重度的痴呆患者。事实上，美国食品与药物管理局（FDA）2010年批准了胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐适用于轻中重度AD患者全程治疗，且2011年7月又批准了23 mg（之前获批剂型为5 mg和10 mg）用于重度AD痴呆患者治疗。
>>既往研究结论各异
       对于进入中重度AD阶段的患者，临床应该如何调整治疗方案？是继续使用胆碱酯酶抑制剂，亦或换用美金刚，还是应使用胆碱酯酶抑制剂联合美金刚？
       2004年，塔里奥（Tariot）等在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的一项研究显示，在已稳定服用多奈哌齐的中重度AD患者中，与单独使用多奈哌齐相比，联合应用美金刚和多奈哌齐可在认知、功能、行为及患者整体状态改善上达到更好的疗效。美国森林实验室（Forest Lab）执行副总裁奥拉沃夫（Olanoff）博士评价称，该研究具有独到的意义，因为它是首个采用安慰剂对照方法将两种不同作用机制的药物联合用于中重度AD治疗的研究，而结果也证实两药联用的疗效优于单药。然而，2008年发表的另一项在轻中度AD患者中进行的研究并未证实上述结果。该研究提示，在稳定服用胆碱酯酶抑制剂的轻中度AD患者中，与安慰剂相比，添加美金刚并未使患者获益更大。
>>NEJM最新研究：DOMINO
       研究简介 由于AD治疗方案调整存在上述困惑，2012年3月8日，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2012， 366： 883）发表的DOMINO研究（多奈哌齐和美金刚治疗中重度AD研究）引起了全球广泛关注。该研究由英国伦敦国王学院精神病学研究所霍华德（Howard）教授主持，为期1年，是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究。结果显示，在接受多奈哌齐治疗后病情仍继续加重的AD患者中，与追加或改用美金刚及停用AD治疗相比，继续多奈哌齐治疗显示出较小但显著的益处，表现为认知和功能性预后改善。
       研究设计及目的 该研究以稳定服用多奈哌齐但病情仍进展至中重度的AD患者为研究对象，采用2×2析因设计，将患者分为4组：①继续服用多奈哌齐+美金刚安慰剂组；②服用多奈哌齐安慰剂+美金刚安慰剂组；③服用多奈哌齐安慰剂+美金刚组；④继续服用多奈哌齐+美金刚组。该研究的主要目的有下列3个方面：①与停药相比，继续服用多奈哌齐治疗是否可使患者获益；②与安慰剂相比，改用美金刚治疗是否可使患者获益；③与单用多奈哌齐相比，联合应用多奈哌齐与美金刚是否可使患者获益。
       研究结果 Howard教授及其同事对社区295例中重度AD患者[简易智力状态检查（SMMSE评分）5~13分]进行了分析，结果显示：①与服用多奈哌齐安慰剂的患者相比，继续服用多奈哌齐治疗者SMMSE评分高1.9分，且护理者评估的Bristol日常生活活动量表（BADLS评分）也较停用多奈哌齐者低3分，提示继续服用多奈哌齐治疗可使患者获益；②与服用美金刚安慰剂的患者相比，服用美金刚治疗的患者SMMSE评分提高了1.2分，BADLS评分降低1.5分，提示改用美金刚治疗可使患者获益；③就任何主要终点（SMMSE评分及BADLS评分）或次要终点[神经精神症状问卷（NPI）评估、痴呆患者生活质量量表（DEMQOL）评估、护理者普通健康问卷（GHQ）]而言，与单纯多奈哌齐治疗相比，联合多奈哌齐与美金刚治疗未见任何有统计学意义的益处。主要终点结果详见图1、图2。


（注：SMMSE分值越高或BADLS分值越低，提示患者认知功能损害越轻；SMMSE提高1.4分或BADLS降低3.5分被认为具有最小临床显著差异。）