11月6日，中山大学肿瘤防治中心的张力教授进行了题为《晚期肺癌免疫治疗的进展》的报告，围绕晚期NSCLC患者免疫治疗相关进展进行了阐述。
肺癌是我癌症患者的头号杀手
在2020年中国癌症新发病例数统计中，肺癌位于第一，并且在2020年全球的肺癌新发病例数数据统计中，中国肺癌患者占据37%。肺癌成为恶性肿瘤的头号杀手的主要原因就是发现的时候已经是IV期，这种病人的5年生存率只有5%。因此，研究免疫治疗对于肺癌的临床治疗具有重要意义。
NSCLC治疗现状
对于驱动基因阴性晚期NSCLC的患者，免疫治疗和化疗是临床一线治疗优先推荐的方案。然而，目前对于对于驱动基因阳性晚期NSCLC的患者，在靶向治疗失败之后，标准治疗仍以化疗为主，免疫治疗联合化疗的治疗方案尚未进入NCCN推荐。
晚期NSCLC免疫治疗进展
张力教授主要围绕国内驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗进行相关的介绍，同时针对驱动基因阴性晚期NSCLC后线治疗和驱动基因阳性晚期NSCLC后线治疗进行了相关的阐述。
l 驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗
PD-L1单抗+化疗
GEMSTONE-302研究[2]是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经治疗的、IV期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入IV期鳞状或非鳞状既往未接受过系统化疗的NSCLC患者、有可测量病灶（RECIST 1.1）、ECOG评分0～1分， EGFR敏感突变、无ALK、ROS1和RET突变，患者按照 2：1随机接受舒格利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗治疗。主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），关键的次要研究终点包括 OS、PD-L1≥1% 患者的研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）。结果显示，舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比可以显著延长一线初治转移性非小细胞肺癌患者的无进展生存期(PFS)。
CameL-sq研究是一项对比卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇一线治疗ⅢB~Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全国多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究。结果显示，患者的2年OS率（53.4% vs 35.0%）和三年OS率（42.8% vs 23.7%）均有显著提高。
CHOICE-01研究是一项评估特瑞普利单抗联合/不联合标准化疗用于晚期一线驱动基因阴性鳞状及非鳞状NSCLC疗效和安全性的多中心Ⅲ期临床研究。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗与单独使用化疗相比可以显著延长NSCLC患者的中位PFS和非鳞癌NSCLC患者的中位OS。
PD-1+CTLA4+化疗
Checkmate227是一项随机、开放标签的III期试验，评估了一线纳武利尤单抗加伊匹木单抗或基于纳武利尤单抗的方案与化疗治疗mNSCLC的比较。结果显示，无论是chemo-free的单免/双免的治疗方案和化疗相比，无论患者的PD-L1表达水平如何，这种方案都未能显著改善PFS和OS。
Checkmate9LA与checkmate227不同的是，先进行两个疗程的化疗，并联合PD-L1和CTLA-4，并用PD-L1和CTLA-4维持治疗，同单独化疗作为对照。结果显示，和仅使用化疗组相比，PD-1+CTLA-4联合2周期化疗组能显著延长患者的OS，两年的OS率（38% vs 26%）和三年的OS率（27% vs 19%）都得到了提高。张力教授表示，这种双免疫治疗联合短期的化疗在未来是一个不错的选择。
KEYNOTE-598 (NCT03302234)研究是一项随机、双盲、III期临床研究，旨在评估K药联合Y药vs. K药单药一线治疗转移性非小细胞肺癌(EGFR或ALK阴性，且TPS≥50%）患者的疗效。然而，在这项研究中，帕博利珠单抗联合CTLA-4治疗和仅使用帕博利珠单抗治疗相比，患者的PFS和OS均无获益。
一线治疗新方案探索
Canakinumab是一种人源单克隆抗体,可与IL-1β高亲和力的选择性结合。CANTOS 3期心血管研究发现canakinummab与肺癌的发生率和死亡率降低呈剂量相关。CANOPY-1研究旨在探索Canakinumab与PD-1抑制剂及化疗联用是否存在协同抗肿瘤作用。CANOPY-1(NCT03631199)是一项双盲、随机的III期临床试验。研究共纳入643例初治的IIIB/C期或IV期的NSCLC患者，按照 1：1比例随机化分配，一线接受帕博利珠单抗+含铂双药化疗4周期（Q3W）联合Canakinumab或安慰剂，后续接受Canakinumab或安慰剂+帕博利珠单抗±培美曲塞维持治疗。然而结果不尽人意，联合治疗组和化疗组相比，OS、ORR和PFS均无获益。
l 驱动基因阴性晚期NSCLC后线治疗
BTCRC-LUN15-029研究是一项评估帕博利珠单抗联合后线化疗用于免疫经治晚期NSCLC的II期研究。对于免疫检查点治疗、K药治疗失败的病人，可以通过更换化疗药物（吉西他滨、多西他赛）以取得更好的治疗效果。研究结果显示，与单药化疗的既往对照组相比，帕博利珠单抗加二线化疗治疗晚期 NSCLC 患者在 CPI 临床获益后出现 PD 的患者与 PFS 延长相关。有必要进一步研究哪些 PTS 在进展后会从持续的 CPI 治疗中受益。
l 驱动基因阳性晚期NSCLC后线治疗
EGFR-TKI彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，然而经过EGFR-TKI治疗的患者不可避免地发生疾病进展。对这些耐药的患者，常使用含铂双药化疗+贝伐珠单抗作为标准治疗方案，但效果收效甚微。
ORIENT-31 是一项随机、双盲、3 期研究，在有或没有 IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）加化疗的 EGFRm nsqNSCLC 患者中进行 EGFR TKI 疗法（NCT03802240）。结果显示，与单纯化疗相比，PD-1联合贝伐珠单抗以及化疗这种四药联合或三药联合可以为EGFR突变阳性NSCLC患者带来显著的效益。
张力教授表示，近年来，PD-L1免疫治疗联合化疗的地位在临床一线治疗上进一步确立，一线治疗的趋势逐渐转变为弱化疗、双免疫、大联合。除此之外，驱动基因阴性患者的后线治疗PD-1联合靶向和免疫治疗初步看到一些效果，但仍有待进一步探索。对于驱动基因阳性的NSCLC患者，四药联合明显优于单纯的化疗，但仍需要进一步的批准。
参考资料：
1. Julie R. Brahmer, Jong-Seok Lee, Tudor-Eliade Ciuleanu, Reyes Bernabe Caro, Makoto Nishio, Laszlo Urban, Clarisse Audigier-Valette, Lorena Lupinacci, Randeep Sangha, Adam Pluzanski, Jacobus Burgers, Mauricio Mahave, Samreen Ahmed, Adam J. Schoenfeld, Luis G. Paz-Ares, Martin Reck, Hossein Borghaei, Kenneth J. O'Byrne, Ravi G. Gupta, Judith Bushong, Li Li, Steven I. Blum, Laura J. Eccles, and Suresh S. Ramalingam
Journal of Clinical Oncology 0 0:0
2. Nikhil Shukla, Sandra K. Althouse, Susan Perkins, Muhammad Furqan, Ticiana Leal, Nasser H. Hanna, and Greg Andrew Durm
Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 9073-9073
https://www.sohu.com/a/557979543_121119268
https://m.thepaper.cn/baijiahao_16331844
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https://new.qq.com/rain/a/20220318A079ZZ00
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