盘点：近期Blood杂志研究精华一览
2016-11-26 MedSci MedSci原创
本文梅斯医学小M为大家盘点近期Blood杂志所取得的重大成果，与大家分享，共同学习进步。【1】Blood：这个基因下调，会增加心血管疾病风险研究人员发现，心血管疾病（CVD）患者与没有CVD的患者相比，血小板相关基因的信使RNA水平更低；因此推测，该基因的下调可能与心血管疾病的发病机制有关。来自纽约大学医学中心的Jeffrey S. Berger博士和他的同事们进行了一项血小板RNA微阵列的研
本文梅斯医学小M为大家盘点近期Blood杂志所取得的重大成果，与大家分享，共同学习进步。
【1】Blood：这个基因下调，会增加心血管疾病风险
研究人员发现，心血管疾病（CVD）患者与没有CVD的患者相比，血小板相关基因的信使RNA水平更低；因此推测，该基因的下调可能与心血管疾病的发病机制有关。
来自纽约大学医学中心的Jeffrey S. Berger博士和他的同事们进行了一项血小板RNA微阵列的研究。研究人员发现一种基因，WD-40重复结构域1（WDR1），对于血小板高反应性个体，其能够增强肌动蛋白解聚因子活性、下调血小板的信使RNA（mRNA）。他们试图确定其对血小板功能对心血管疾病的影响。
纽约大学医学院医学系心脏和血液学师的博士生Emilie Montenont在实验室里说，目前的检测结果表明这种基因的改变会影响血小板功能。
此后研究人员发现，心血管疾病患者（n = 27）和性别匹配的健康对照组（n = 10）相比较，WDR1的表达水平更低（P = .0148）；蛋白质印迹分析证实，心血管疾病患者的WDR1下调，但是健康对照组不存在这种情况(P = .0078)。
作者称，这是首次发现通过基因上下调，影响血小板功能，进而影响心血管疾病。（文章详见--Blood：这个基因下调，会增加心血管疾病风险）
【2】Blood：有血栓形成倾向的女性，怀孕时小心VTE！
研究人员建议重度血栓形成女性，应在产前常规进行血栓形成的预防。
海因里希海涅大学医学中心的Andrea Gerhardt博士进行了一项回顾性研究，纳入在孕期或产后6周内首次发生VTE的女性(n = 243)。这项分析包括了按年龄相匹配的对照组，对照组参与者有至少一次的妊娠史，并且没有VTE病史(n = 243)。
在1990年1月到2008年12月，有VTE病史的女性被送往杜塞尔多夫大学医学进行治疗或咨询。
对于35岁或以上的女性，杂合子凝血因子V Leiden突变的女性，妊娠期VTE的概率为0.7%；纯合子凝血因子V Leiden突变的女性，妊娠期VTE的概率为3.4%；凝血酶原基因G20210A突变的女性，妊娠期VTE的概率为0.6%；凝血因子V Leiden突变和凝血酶原基因G20210A突变共存的女性，妊娠期VTE的概率为8.2%；抗凝血酶缺乏症女性的妊娠期VTE的概率为1.1%；缺乏蛋白S的女性其妊娠期VTE的概率为1%。
对于小于35岁的女性，杂合子凝血因子V Leiden突变的女性，妊娠期VTE的概率为0.5%；纯合子凝血因子V Leiden突变的女性，妊娠期VTE的概率为2.2%；凝血酶原基因G20210A突变的女性，妊娠期VTE的概率为0.4%；凝血因子V Leiden突变和凝血酶原基因G20210A突变共存的女性，妊娠期VTE的概率为5.5%；抗凝血酶缺乏症女性的妊娠期VTE的概率为6.1%；缺乏蛋白C的女性其妊娠期VTE的概率为0.7%；缺乏蛋白S的女性其妊娠期VTE的概率为1%。这两个组的结果是VTE家族史独立。（文章详见--Blood：有血栓形成倾向的女性，怀孕时小心VTE！）
【3】Blood：激酶抑制剂最佳序列治疗或为CLL患者带来持久的疗效
B细胞受体（BCR）激酶抑制剂（KI）代表了慢性淋巴细胞白血病（CLL）管理模式的转变，但是关于KI停药后的实践模式以及最佳的序列治疗的数据十分有限。
在此多中心、回顾性研究中，研究人员纳入了178名CLL患者进行综合分析（ibrutinib = 143；idelalisib = 35），均停止了KI治疗治疗。研究人员探究了患者对KI治疗的反应，毒性，KI后的治疗，和总生存率（OS）。
结果，患者治疗前的中位数为3（范围0-11）；del17p（34%），p53基因突变（27%），del11q（33%），复杂核型（29%）。首次KI治疗后的总反应率（ORR）为62%（完全缓解（CR）14%）。KI停药的最常见的原因是治疗毒性（51%），CLL进展（29%），以及Richter转变（RT）（8%）。KI开始治疗后的中位无进展生存期（PFS）和OS分别为10.5个月和29个月。值得注意的是，最初KI的选择并不影响PFS或OS，但RT预示着显著低于OS（P = 0.0007）。114名患者停止KI治疗后接受了后续的抢救治疗，ORR至后续的KI为50%，中位PFS为11.9个月。KI不耐受而接受替代KI治疗的患者未达到中位PFS（范围为0.57-20个月）。然而，CLL进展首次接受KI治疗后来接受KI替代治疗的患者中位PFS为7个月（范围0.76-12月）。
总之，该研究表明，毒性是KI停药最常见的原因，那些因KI毒性而停药的患者对KI替代疗法反应较好，且这些反应较为持久。（文章详见--Blood：激酶抑制剂最佳序列治疗或为CLL患者带来持久的疗效）
【4】Blood：如何诊断原发性血小板增多症
血小板增多症是指血小板（PLT）计数 ≥ 450×109/L，血小板增多症的主要类型包括反应性（或继发性）血小板增多，克隆性髓系肿瘤，家族性或遗传性血小板增多症。
虽然，ET患者症状表现不严重，但据报道很多患者会出现全身症状。临床工作中，大多数ET患者在诊断时无症状，并且血小板增多的诊断大多具有偶然性。
一级实验室检测包括3 MPN 驱动基因突变（表1）的筛查。在一项包含了745名患者的研究中，466名患者存在JAK2 (V617F)突变，176名存在CALR突变，28名存在MPL突变，只有75名患者不存在上述任一突变。因此，在临床工作中，对于疑似为ET的患者，检测JAK2 (V617F)非常关键；若无JAK2 (V617F)，应检测CALR ，若CALR 也为阴性，应继续检测MPL。
一旦明确一级检测结果，应继续按照流程图加以诊断（表1）。突变阳性结果够证实为髓系肿瘤，但突变阴性结果并不能排除这类可能，因为有些ET患者3种基因突变可能都为阴性。最近，两项研究已确切地表明，有些ET患者存在非标准化的MPL或JAK2突变。另外，有些患者有多克隆性造血证据，并且极不可能是MPN。因此，三种基因均为阴性的情况可能包括：存在非标准MPL突变的ET、遗传性血小板增多症患者或者非克隆性血小板增多症的个别人群。（文章详见--Blood：如何诊断原发性血小板增多症）
【5】Blood：新药重建肿瘤抑制因子Ikaros基因功能治疗白血病
来自宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员与中国和美国同行共同完成了一项研究工作，他们发现了增强和重建B细胞急性淋巴细胞白血病中一个癌症抑制因子活性的一种新方法，并且这种方法在该病的临床前研究模型中获得了较好的效果。这项研究为治疗此类白血病以及其它类型白血病的新型治疗药物开发开辟了新道路。
在这项研究中，研究人员首先发现了Ikaros防止白血病发生的一条新机制，他们发现Ikaros能够调控基因表达活性，这使得Ikaros成为控制血细胞功能的一个主要调控因子，正常情况下Ikaros能够对血细胞进行监控，防止其发生无限增殖。
随后研究人员发现在白血病以及其它类型的癌症中活性增强的酪蛋白激酶II（CK2）能够直接损伤Ikaros的功能，而用一类靶向酪蛋白激酶II（CK2）的新药可以帮助剩余的一个正常Ikaros基因表达具有正常功能的Ikaros蛋白。这种药物可以大大降低癌细胞的增殖和存活能力。
该研究团队进行的研究对Ikaros功能损伤究竟如何在B-ALL疾病中发生有了更加深入的了解，他们希望这项研究能够帮助他们开发靶向治疗药物增强Ikaros蛋白的活性，达到治疗白血病的目的。
相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。（文章详见--Blood：新药重建肿瘤抑制因子Ikaros基因功能治疗白血病）
【6】Blood:双特异性抗体ACE910治疗血友病
患有严重的A型血友病（<1%剩余因子Ⅷ凝血活性[FⅧ:C]）的病人有着更高的风险出现出血并发症。治疗A型血友病的一个重要的目标就是维持FⅧ:C超过1%，从而降低出血风险，尤其是关节部位。为了实现这一目标，静脉注射重组或者血浆衍生的FⅧ试剂从而预防出血风险。但是这一治疗方案有着诸多缺陷。为了克服现有的标准治疗的弊端，研究人员研发了新型的双特异性抗体，这一抗体可以同时激活因子IX和X。ACE910就是一种重组人源化的双特异性抗体，可以结合并激活因子IX和X并且可以模拟因子Ⅷ的辅因子功能。
来自日本昭和大学的研究人员对ACE910进行了临床一期试验，评价这一双特异性抗体在健康男性身上的安全性、耐受性以及药代动力学参数。共有40名日本人和24名白人参与此项临床研究。受试者被随机分组，接受单次皮下注射ACE910（日本人：0.001、0.01、0.1、0.3或者1mg/kg;白人：0.1、0.3或1mg/kg；每个剂量组六人）或者安慰剂对照（每个剂量组2人）。ACE910呈现出线性的药代动力学性质，半衰期为4-5周。试验中所有的不良事件都不严重，并且没有导致受试者退出试验。
此项研究表明，药物代谢动力学参与才日本受试者和白人受试者中参数基本相似，这表明ACE910可以作为一种有效、便捷的血友病预防治疗措施。（文章详见--Blood:双特异性抗体ACE910治疗血友病）
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