全身性DKK1中和作用增强人类脂肪来源的干细胞介导的骨修复

全世界每年有数以百万计的外科手术都在解决骨不愈合的问题，这些骨科包括神经颅骨科、整形、口腔手术。节段性骨缺损可能是先天性畸形的结果，或者是由多种原因引起的，例如创伤、恶性肿瘤或感染。在成年患者中，长骨的严重缺陷被定义为涉及> 50％的周长或> 2 cm长的骨丢失。外科治疗这些疾病的可用技术主要基于植骨，但这些方法需要长时间的恢复和多次手术。骨骼缺陷的医学负担日益加重，加上缺乏足够的治疗选择，引起了人们对替代骨再生疗法的兴趣，特别是在骨质疏松症患者中。

脂肪干细胞（ASCs）已被广泛用于诱导骨修复。尽管许多经验表明ASCs具有良好的骨修复潜力，但已鉴定出6-8个批次之间的变异性和细胞异质性。实际上，最近的研究表明，如果没有其他生物增强剂，ASC在骨骼组织工程中的应用可能会受到限制。为了避免这个问题，研究小组和已经发表了通过细胞分选技术纯化干/祖细胞的研究。然而，细胞分离的复杂程度很高。一种更简单的解决方案是药理靶向未纯化的基质细胞群中表达的那些信号通路，这些信号通路可能会抑制成骨细胞分化的过程。

Dickkopf-1（DKK1）是一种调节骨形成的细胞外Wnt拮抗剂。它对骨生理的影响是通过与Wnt配体竞争，进而与共受体脂蛋白相关蛋白5和6（LRP5和LRP6）结合来实现的。多项研究表明DKK1中和抗体（抗DKK1）可以加速骨骼形成并增加骨骼矿物质，全身性抗DKK1疗法在啮齿动物长骨骨折模型中显示出改善的骨骼愈合能力。在一些临床前模型以及其他一些临床模型中均证实了抗DKK1的总体安全性。最近，一项实验室报告称，DKK1在人ASC中高表达，抗DKK1改善了人ASC体外的早期成骨分化。

图1. 抗DKK1治疗可增强ASC介导的股骨节段缺损临界骨形成

在这项研究中，研究人员发现，抗DKK1治疗可以改善ASC介导的骨缺损修复。为了对此进行评估，研究人员将人类ASCs植入NOD-Scid小鼠的股骨节段骨缺损中，随后在修复过程中对动物进行抗DKK1或同种型对照的系统治疗。总体而言，全身性抗DKK1治疗能够促进人ASC植入和存活、血管向内生长，并最终改善骨修复结局（图1、2）。

图2. 通过微计算机断层扫描评估，抗DKK1治疗可诱发ASC介导的骨形成

原始出处：

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sctm.20-0293