黄金靶点NTRK第二代抑制剂VC004初步疗效喜人,国内多家有类似管线

2022-05-20 药械新前沿 MedSci原创

NTRK作为火爆全网的“钻石”靶点,其靶向治疗药物具有“不限癌种”的特点,NTRK基因融合突变可见于肺癌、结直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌等国内高发癌种,也常

NTRK作为火爆全网的“钻石”靶点,其靶向治疗药物具有“不限癌种”的特点,NTRK基因融合突变可见于肺癌结直肠癌乳腺癌、甲状腺癌等国内高发癌种,也常见于部分罕见癌种,包括分泌性乳腺癌、分泌性唾液腺癌等。

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图片来源:Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.

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数据来源:Mod Pathol. 2020 Jan;33(1):38-46.

近期,第一代NTRK靶向药物拉罗替尼(larotrectinib)已在中国获得上市批准。然而,由于药物原研价格昂贵(基于香港地区市场价格推算,每月治疗费用约32万元人民币),且上市后需病人自费,导致无法很好地惠及所有NTRK融合突变患者。

更值得注意的是,绝大多数患者在持续使用一代TRK抑制剂一段时间之后便会产生严重地抗药性,导致疗效下降,肿瘤恶化。根据AACR2019大会数据显示,在所有发生抗药进展的患者中,最常见的耐药突变为“溶剂前沿突变”,以“TRKA G595R”和“TRKC G623R”为典型代表。因此,临床上采用二代TRK抑制剂,不仅可以持续缓解肿瘤发生发展,而且能够有效改善一代药物耐药突变的问题。

VC004作为一款全新二代TRK抑制剂,由江苏威凯尔医药科技有限公司自主研发,当前处于临床研究阶段。

在临床前研究中,VC004便已展现出较larotrectinib更高的激酶活性、体外细胞活性以及体内药效活性,并且通过研究发现药物具备“改善一代耐药突变”的二代抑制剂属性。

临床疗效方面,截至2022年4月,所有NTRK融合突变患者均实现不同程度的肿瘤缓解,安全性与耐受性良好。其中1例患者在连续服药几周后,肿瘤直接缩小近90%!目前持续缓解时间超过300天,且仍然保持肿瘤不增大无新发的良好状态!该名患者自述在入组前,不论是生理还是心理都因肿瘤复发而倍受打击,现在经过VC004的有效治疗,不仅延长了寿命,而且生活质量得到极大改善,充分实现带瘤生存,和健康人无异。

不仅如此,1例大于75岁的老年患者,在VC004的治疗下能耐受副反应的同时也快速实现肿瘤有效缓解;还有2例NTRK融合突变患者在使用一代TRK抑制剂耐药后,入组VC004临床试验,同样获得良好的治疗效果。由此可见,VC004在不同年龄阶段的患者中,均展现出疗效好、安全性高的喜人结果。

国内与国际上第二代NTRK抑制剂产品

在国际上同类产品第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂Repotrectinib。这款全新一代的ROS1,pan-TRK和ALK抑制剂,是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI,具有高度选择性,对ROS1,TRKA-C和ALK具有很高的效力。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib,Etreso)的90倍以上!在ROS1融合的患者中,接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R,还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。TPX-0005能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

Taletrectinib,第二代ROS1/NTRK抑制剂。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。

诺诚建华ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂,用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2021年8 月 31 日,获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。

苏州韬略TL118胶囊是一款第一代国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。

先声药业SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂,能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变,已获得新药临床批文,目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。

成都先导HG030是一种结构新颖,高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂,并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性,在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性2020年3月30日,根据中国国家药监局药品审评中心公示,小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验,招募患者中。

贝达药业BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂,可覆盖多种癌种,拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

绿叶制药LPM4870108是高选择性第二代NTRK抑制剂,对野生型和获得耐药型突变均有效,拟用于治疗“NTRK基因融合及其耐药突变阳性的实体瘤患者”。预计可覆盖已上市的第一代同靶点产品的全部相关适应症,同时也涵盖第一代抑制剂先天耐药或用药后获得性耐药患者的治疗,即包括NTRK基因融合实体瘤患者的一线和二线治疗,适应症范围更加广泛。

轩竹生物XZP-5955片是国产第二代靶向TRK和ROS1的双重抑制剂。根据一项2020年AACR上公布的一项研究表明XZP-5955 对包括 TRKA G595R (IC50=2.2nM)TRKA G667C (IC50=1.0nM)TRKC G623R (IC50=4.7nM) 和 ROS1 G2032R 在内的多种TRK和ROS1耐药突变显示出高效能IC50 < 0.05 nM)它还有效地抑制表达致癌 NTRK 或 ROS1 融合及其抗性变体的大鼠BaF3细胞的增殖例如具有高效力的TRKA G595RTRKC G623RTRKA G667C 和ROS1 G2032R

正大天晴TQB-3811是正大天晴自主研发的第二代TRK抑制剂,临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。

参考资料

肿瘤缩小近90%!持续缓解超300天!二代TRK抑制剂VC004疗效喜人  https://mp.weixin.qq.com/s/QcGl_NzjPYa4Js4pnOCMQg

江苏威凯尔医药科技有限公司 (vcarepharmatech.com)

 

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  1. 2022-05-20 赛华佗

    #NTRK#第一代是#劳拉替尼#,后面有越来越多的第二代产品问世

    0

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