HER2阳性乳腺癌治愈是否指日可待？
2017-10-21 Joy 医学界肿瘤频道
HER-2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型，在曲妥珠单抗出现前，HER-2阳性乳腺癌可谓与三阴性乳腺癌“并驾齐驱”，预后非常差，但随着抗HER-2治疗的问世，其疗效得到极大改善。那么这是否意味着HER2阳性乳腺癌治愈指日可待呢？10月20日，在第十二届上海国际乳腺癌论坛的专题报告中，北京大学人民医院王殊教授、复旦大学附属肿瘤医院余科达教授分别作为正方及反方对此展开了一场激烈的“唇
HER-2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型，在曲妥珠单抗出现前，HER-2阳性乳腺癌可谓与三阴性乳腺癌“并驾齐驱”，预后非常差，但随着抗HER-2治疗的问世，其疗效得到极大改善。那么这是否意味着HER2阳性乳腺癌治愈指日可待呢？
10月20日，在第十二届上海国际乳腺癌论坛的专题报告中，北京大学人民医院王殊教授、复旦大学附属肿瘤医院余科达教授分别作为正方及反方对此展开了一场激烈的“唇枪舌战”。
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完全的治愈，绝非镜中花水中月！
■ 过去：近70%的HER2阳性乳腺癌患者走向治愈
回顾HER2阳性乳腺癌治疗的过去，王殊教授指出，在乳腺癌治疗历史中，从来没有一个分子像HER2一样引人注目。虽然它非常凶险的给乳腺癌患者带来更差的预后和更快的进展，但抗HER2治疗很快就改变了这一切。
HER2阳性乳腺癌患者用曲妥珠单抗治疗可以得到很好的预后改善，MD安德森相关数据显示，HER2阳性乳腺癌患者接受抗HER2治疗的预后与HER2阴性乳腺癌患者基本持平。
此外，第八版AJCC首次提出预后分期理念（要求在美国对患者采用预后分期登记报告，缺少分期所需生物标志物报告为无法分期；预后分期信息包括肿瘤组织学分级，HER2、ER、PR状态，多基因检测复发风险评分），且没有将HER2阳性作为预后更差的指标。可见医学界对靶向治疗的信心十足。
■ 现在：HER2阳性乳腺癌生存获益不断增加
WHO对癌症治愈的定义为治疗后10年无病生存，那么现有数据中是否已有相当的病人达到了10年无病生存呢？
较早期的HERA、N9831/B-31、BCIRG 006等试验就得出了类似的结论——曲妥珠单抗1年辅助治疗可显着改善HER2阳性早期乳腺癌生存，近70%的患者达到了10年的DFS。
随着临床各学科的快速发展，以及女性病人自我关注度提高和筛查逐渐普及，目前乳腺癌小肿瘤占比增多，HER2阳性乳腺癌患者有了更多治愈的机会。APT研究中针对T＜3cmN0的Ⅱ期乳腺癌患者，采用紫杉醇联合曲妥珠单抗1年方案，结果发现3年DFS为98.5%、5年DFS为96.3%、7年DFS为93.3%，数据非常稳定，让大家特别期待10年DFS依然在90%以上。
而台湾的一项回顾性研究同样显示，HER2阳性T1乳腺癌患者10年RFS达92.9%。这意味着现在有更多的病人在早期阶段接受抗HER2的治疗，并且达到治愈的水平。
此外，双靶治疗也有了非常辉煌的成就，已经从新辅助治疗转战到辅助治疗的战场上。APHINTY研究和ExteNET研究用曲妥珠单抗做对照组的3年DFS分别为92.3%和91.0%，可见综合治疗水平提高之后，即使同样的治疗方案，患者的DFS数据也呈现了延长的趋势。
■未来：一定有更多HER2阳性乳腺癌患者得到治愈
尽管抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，但还是有部分患者将出现复发和死亡，这是最值得临床医生思考的问题——这部分病人到底是抗HER2治疗无效，还是有其他原因？
王殊教授认为，我们已经抓住了非常关键的靶点，未来需要更加精细的界定HER2阳性的定义，更加重视同一个体的肿瘤异质性，并且努力探索非抗HER2药物的组合和时序。争取得到更精准的数据，推动并指导技术变革和药物更新，尽快尽早的得到疗效判定。
这些绝不是镜中花水中月，就像曲妥珠单抗首次被批准时，很少有人相信它会对HER2阳性乳腺癌带来巨大的改善。但是在21世纪的今天，我们在某些特定界定的HER2阳性乳腺癌病人可以达到90%十年DFS的时候，为什么不相信它可以让更多的病人走向治愈呢？
2
前途是光明的，但道路是曲折的！
回溯HER2阳性乳腺癌的治疗变迁，从最早期的手术+化疗改良，ER阳性内分泌治疗，到曲妥珠单抗异军突起后，一改整体治疗格局，确实有了长足的进步，但尚不能用指日可待形容，而是长路漫漫的状况。因为在曲妥珠单抗后，很多新药都无法与之相媲美。
HER2阳性乳腺癌患者接受手术和化疗（蒽环）的RFS为50%，蒽环联合紫杉之后DFS可进一步提高5%。ER阳性患者应用TAM后DFS可提高13%，在TAM基础上AI可再提高4%，可见传统的手术、化疗及内分泌治疗获益十分有限，而且HER2阳性乳腺癌患者往往会存在更强的内分泌抵抗。
靶向治疗方面，目前进入辅助临床试验的有曲妥珠单抗（HER2）、帕妥珠单抗（HER2/3）、拉帕替尼（HER1/2）和来那替尼（pan-HER），但处于中心地位的依然是曲妥珠单抗。在HERA、N9831/B-31、BCIRG 006等试验不约而同的证明了曲妥珠单抗可增加HER2阳性乳腺癌患者7%-11%的生存获益，但其他药物的疗效则不容乐观。
ALTTO研究发现，曲妥珠单抗基础上应用拉帕替尼的4年DFS增加2%，但P无统计学意义；ExteNET研究在手术和曲妥珠单抗结束之后应用来那替尼，结果发现2年iDFS增加2.3%（P=0.009）；最新的APHINITY研究试图在曲妥珠单抗基础上应用帕妥珠单抗，其4年iDFS获益增加1.7%（P=0.045）。这与曲妥珠单抗的7%-11%相差甚远。
■ 治愈这个高标准，大部分患者难以达到
前文已经提到，WHO对癌症治愈的定义是治疗后10年无病生存，并且采用10%的复发死亡率作为可接受，也就是10年DFS在90%以上被认为可治愈。但大多数HER2阳性乳腺癌都不能达到这个标准。
例如APHINITY研究中“地表最强”的双靶方案（化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）4年iDFS为90.6-92.3%，10年的数据恐怕很难维持90%以上。针对早期小肿瘤患者的APT研究，虽然前几年的DFS数据非常漂亮（3年98.5%、5年96.3%、7年93.3%），但以此类推，等到10年的时候也是90%左右，这意味我们只有在特别高度筛选的患者中才可能达到10年DFS90%左右的水平，而大多数患者并没有这样的机会。
因此，我们虽然坚定地走在HER2阳性乳腺癌治愈之路上，但前途是光明的，道路是曲折的！
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