Cancer Commun：中国KRAS突变型非小细胞肺癌患者化疗后的临床特点及预后分析

RAS基因是人类癌症中最常见的致癌基因之一，具有显著不同的突变频率。RAS家族包含三种亚型:KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变比其他两种更常见。不同种族的非小细胞肺癌(NSCLC)患者KRAS突变率不同:白种人为27%，亚洲人约为10%。最近，美国食品和药物管理局(FDA)批准了sotorasib(AMG510)和adagasib (MRTX849)用于治疗KRAS G12C突变的转移性NSCLC。面对KRAS突变NSCLC的治疗新选择，了解这些患者的系统性治疗是必不可少的。临床研究表明，KRAS突变的非小细胞肺癌的白人患者在一线化疗后预后不佳。然而，关于亚洲KRAS突变NSCLC患者的治疗结果的研究还很缺乏。由于绝大多数病例被诊断为肺腺癌，在中国标准一线治疗是培美曲塞为基础的双药化疗联合贝伐单抗和/或免疫治疗。在此，来自山东第一医科大学的团队开展了相关研究，研究中国KRAS突变NSCLC的临床特征，伴随的基因组改变，以及一线培美曲塞+铂类化疗对中国KRAS突变NSCLC患者的疗效。相关结果发表在Cancer Communications杂志上。

我们回顾了2016年1月至2020年10月期间在山东肿瘤医院接受基因检测的5180例非小细胞肺癌(无论是新发还是复发)患者的数据。收集KRAS突变肺癌的临床特征、突变亚型和共突变。配对研究也被用于评估化疗对晚期KRAS突变患者的影响。分析晚期KRAS突变患者的预后因素。

在筛查的5180例NSCLC患者中，477例有RAS突变，471例有KRAS突变。1239例进行ARMS-PCR检测的患者中，KRAS突变103例(8.3%)，NRAS突变2例。在另外3941例接受下一代测序(NGS)检测的患者中，368例患者存在KRAS突变(9.3%)，其中1例患者存在KRAS和NRAS共突变。此外，3名患者有NRAS突变，1名患者有HRAS突变。

1239例进行ARMS-PCR检测的患者中。与表皮生长因子受体(EGFR)突变患者相比，KRAS突变患者吸烟史(n=64,62.1%)、男性(n= 84, 81.6%)比例更高和年龄(63.0±9.2岁)更大。研究分析了基因突变谱与诊断时脑转移的关系，发现T分期、N分期、病理类型和EGFR突变是脑转移的预测指标，但是KRAS突变不是脑转移的预测指标。

研究分析了372例接受NGS检测的患者的RAS突变亚型。三个最常见的RAS突变位点是KRAS G12C (n = 106, 28.5%)、G12D (n = 79, 21.1%)和G12V (n = 75, 20.2%)。值得注意的是，2.7% (n = 10)的RAS突变患者有两个RAS突变位点。据报道，KRAS突变的NSCLC在癌症相关通路中有高频率的共突变。共有215名患者获得了共突变信息，其中TP53 (n = 107, 49.8%)和STK11(n = 40, 18.6%)是RAS突变NSCLC中最常见的基因。

            RASt突变分布

接下来，研究比较KRAS突变型和KRAS野生型患者一线培美曲塞+铂类化疗的疗效。两组患者的临床特征进行匹配。在平均随访时间为19.7个月(95%CI 17.5 - 21.8), KRAS突变型和KRAS野生型患者的中位无进展生存(PFS)分别为6.4个月 (95% CI 5.1 - 7.7)和9.9个月 (95% CI 7.7 - 12.1)，差异有明显统计学差异(P = 0.045)。KRAS突变较KRAS野生型的患者倾向于更短的中位总生存期(OS)，但差异没有显著的统计学差异(25.4 vs. 31.4个月, P = 0.105)。

          KRAS突变与野生预后

采用单因素和多因素分析，血小板/淋巴细胞比(PLR)(风险比[HR] = 2.38, P = 0.019)、联合贝伐单抗联合(HR=0.52, P = 0.019)和免疫治疗联合(HR = 0.30, P = 0.004)是PFS的独立预后因素。KRAS突变不是PFS的独立预后因素。然而，KRAS G12C突变的患者中位无进展生存期最短(4.5个月，95% CI 0因素为无进展生存期;然而，KRAS G12C突变患者的中位PFS最短(4.5个月，95% CI 0-9.1个月)。PLR (HR = 2.55, P= 0.030)和免疫治疗联合(HR = 0.31, P=0.025)是影响OS的独立预后因素。

本研究中进行ARMS-PCR检测的患者KRAS突变率为8.8%，NGS检测的患者KRAS突变率为9.3%，与之前的研究一致。只有7名患者有NRAS或HRAS突变。KRAS突变的患者多为男性和老年人，62.1%有吸烟史，而白人患者中女性(58%)和吸烟史(93%)的比例较高。KRAS突变亚型是否与生存率有关仍存在争议。虽然该研究中KRAS G12C组与最短PFS相关，但不同KRAS突变亚型的生存期无差异。

在该研究中，根据基因组改变特征将NSCLC患者分为4个亚型，但未观察到各亚型之间的生存差异。研究结果显示，具有KRAS突变的NSCLC患者在使用培美曲塞为基础的铂双药治疗后，比那些没有驱动基因的NSCLC患者的预后更差，而且生存差异似乎主要来自单独化疗和贝伐单抗联合治疗的患者。此外，免疫治疗联合是KRAS突变NSCLC患者PFS和OS的独立影响因素。因此，建议化疗和免疫治疗相结合，以提高这些患者的疗效。

                        其他亚组预后分析

综上，中国NSCLC患者的KRAS突变率似乎低于白种人，KRAS G12C突变的比例不超过30%。与KRAS野生型患者相比，KRAS突变型患者培美曲塞+铂类治疗后的PFS更差。最后，化疗联合免疫治疗可以提高KRAS突变肺腺癌患者的生存率。

原始出处：

Yawen Zheng, Qinghua Lai, Hanxi Zhao, et al. Clinical characteristics and outcomes of Chinese patients with KRAS-mutant non-small cell lung cancer after chemotherapy. Cancer Communications. 2021;1–5. DOI: 10.1002/cac2.12227.