Nature:浙大二院发现嗅觉神经环路与脑胶质瘤的关系秘密

2022-05-16 肿瘤新前沿 MedSci原创

本项研究作为具有自主知识产权的脑恶性肿瘤起源与演进探索,在国内医学界中凤毛麟角。

这是一个持久困扰人类的难题。据国家卫健委统计,我国每年新发恶性肿瘤超400万例,每年因恶性肿瘤死亡人数达260万例,给家庭和社会带来了沉重的精神与经济负担。揭示肿瘤发病的原因、探寻肿瘤根治的方法是广大医务工作和临床科学家们持之以恒的奋斗目标。

胶质瘤是最常见的恶性原发性颅内肿瘤,从发现疾病到死亡,患者中位生存期仅有15个月。患者需要接受手术、放化疗、免疫治疗等多模式治疗。此前有研究认为,肿瘤发病主要由先天的遗传高危因素和后天环境中的致癌因素相互作用导致。然而,胶质瘤的发病原因至今没有明确的答案,尚未确定环境刺激究竟如何与该疾病相关联。尤其是嗅觉脑区是胶质瘤的好发部位,嗅觉环路的神经元活动是否会影响胶质瘤的发生?

浙大二院神经外科与浙江大学脑科学与脑医学学院刘冲教授团队长期合作,为这个问题提供答案。

研究人员发现,动物不断地从周围环境中接收各种感官刺激,例如气味、声音、光线和触觉。这些感官输入对于动物寻找食物和躲避捕食者来说是必不可少的,但它们也会影响它们的生理状态,并可能导致癌症等疾病。

“肿瘤细胞的成长,会与周围的细胞交流、传递信息。而神经元是大脑的基本功能单位,通过神经放电方式来发挥功能。”刘冲介绍,团队耗时数年,构建了模拟人类大脑中胶质瘤的产生过程的可靠动物模型,发现该肿瘤主要自发产生于嗅球的突触小球层。

“既然嗅觉脑区是胶质瘤的好发部位,嗅觉环路的神经元活动是否会影响胶质瘤的发生?”团队利用化学遗传学干预手段,精确抑制小鼠嗅觉感受神经元活动后发现:抑制嗅觉感受神经元活动后,肿瘤体积显著下降;而激活其活动后,肿瘤体积增加。结果证实,嗅觉环路神经元的兴奋性活动是胶质瘤产生的根源。

为了验证上述结论,团队进一步通过精准的物理阻断方式,阻断小鼠单侧嗅觉输入。刘冲介绍,在整个胶质瘤发生的环路中,嗅觉环路中的僧帽/簇状细胞受到嗅觉刺激分泌出生长因子IGF-1,相当于电波发射塔发出了生长信号。而这个信号被肿瘤细胞上的生长因子受体接收,这就好像电波被天线接收,进而传递到肿瘤细胞内,启动细胞恶变和增殖的程序。

“这一发现可以帮助人们更好地理解肿瘤发生本质,并为胶质瘤的预防、早期干预及治疗提供新的方向。”刘冲表示,并且还可为不同感知觉刺激、甚至是情绪应激和异常神经功能相关疾病对肿瘤发生的研究提供启发。

最终研究者从起源于少突胶质前体细胞 (OPCs) 的成人胶质瘤发生的本土小鼠模型中,胶质瘤优先出现在嗅球中——大脑嗅觉回路的第一个中继。操纵嗅觉受体神经元 (ORN) 的活动会影响神经胶质瘤的发展。从机制上讲,嗅觉刺激二尖瓣和簇状 (M/T) 细胞,它们从 ORN 接收感觉信息并以活动依赖性方式释放胰岛素样生长因子 1 (IGF1)。 M/T 细胞中 Igf1 的特异性敲除可抑制胶质瘤发生。此外,敲除癌前突变 OPCs 中的 IGF1 受体消除了依赖于 ORN 活性的有丝分裂作用。我们的研究结果通过其相应的感觉神经元回路建立了感觉体验和神经胶质瘤发生之间的联系。

双方研究团队就脑恶性肿瘤的起源,演进过程与影响因素,以及特异性治疗靶点展开了长期的联合研究与攻关,获得了一系列令人瞩目的研究成果,向实现临床有效治疗脑恶性肿瘤迈出了坚实的一大步。

脑恶性肿瘤是什么?

脑恶性肿瘤是包含脑胶质瘤为代表的一系列中枢神经系统疾病的统称。脑胶质瘤作为最常见的原发性脑恶性肿瘤,表现为高致残率、高复发率、高死亡率的特点,5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌与肺癌,成为临床上长期困扰患者与医生的顽疾,是我国重点防治的常见肿瘤之一。

文学大师李敖一生桀骜不驯、著作等身,晚年也因罹患脑胶质瘤而撒手人寰。

现任美国总统拜登的儿子博拜登长期担任州检察长,事业有成、前途远大,2013年不幸被发现患有脑胶质瘤,即使经过全面地治疗,2015年还是因病离世,年仅46岁。

脑恶性肿瘤会有什么症状?

脑胶质瘤所导致的症状主要取决其位置和大小。胶质瘤由于占位效应,可以导致患者颅内压升高,使患者产生头痛、恶心及呕吐、癫痫、视物模糊等症状。

由于胶质瘤其对局部脑组织功能的影响,还可以使患者产生特异性的神经功能障碍,例如,语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难,运动区胶质瘤可导致患者行动困难、肢体偏瘫。因此,根据患者的症状和体征,可以初步推断出病变的部位。

哪些人容易得脑胶质瘤?

目前研究认为,脑胶质瘤是由先天的遗传高危因素和后天的环境致癌因素相互作用所导致的。一些已知的遗传病,如结节性硬化疾病等,是脑胶质瘤的遗传易感因素,患有这些疾病的患者,脑胶质瘤的发生风险要比普通人高很多。

此外,一些环境的致癌因素也可能与胶质瘤的发生相关。目前能确定的脑胶质瘤的环境危险因素有:暴露于高剂量电离辐射,亚硝酸盐食品,病毒或细菌感染。

脑胶质瘤如何诊断?

脑胶质瘤的诊断,要综合考虑患者的病史、症状、体征、辅助检查以及术后病理来进行综合判断。确诊脑胶质瘤最常做的检查包括头颅CT与磁共振(MRI)。

头颅CT可以初步判定是否有颅内占位,磁共振则可以更好地显示脑胶质瘤的部位和性质。此外,临床工作中经常应用一些特殊序列的磁共振检查来区分脑胶质瘤与脑脓肿、脑炎症等非肿瘤性病变。

脑胶质瘤如何治疗?

目前对于胶质瘤的治疗,包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、电场治疗等手段。具体要综合考虑脑胶质瘤的部位、体积大小,患者的神经功能状态、对治疗的预期结果等因素,制定个体化综合治疗方案。

根据《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》,胶质瘤的治疗以手术最大范围安全切除肿瘤为主,结合放疗、化疗等综合辅助治疗方法。

近年来,以浙大二院神经外科为代表的神经外科中心持续推进脑胶质瘤的临床与基础研究,研究成果不断涌现

诊疗技术与方案日新月异,向着攻克脑胶质瘤的目标不断迈进。

浙大二院神经外科是浙江省神经外科发源地和神经外科医生摇篮,浙江省神经外科临床、教学及科研中心,首批国家临床重点专科,中国医院专科排行榜位居第五(华东第二),同时也是浙江省神经系统疾病临床研究中心和浙江省神经外科疾病精准诊治及临床转化重点实验室。

浙大二院神经外科作为国内一流的神经外科中心,建设了脑血管病、神经内镜与颅底外科、脑肿瘤、颅脑创伤、脑重症监护、功能神经外科、脊柱脊髓外科与小儿神经外科共8个临床亚专科,2021年手术量超10000台,在脑动脉瘤的急诊规范化治疗、垂体瘤的微创手术、功能区病变的精准手术、胶质瘤的个性化治疗和颅脑创伤急救及康复体系等在国内处领先和先进水平。近五年来,作为首席科学家单位主持国家重点研发计划2项,国家自然科学基金35项,在《Nature》(IF:49)、《Immunity》(IF:32)等高影响力期刊中,发表影响因子大于5分的论文100余篇。

原始出处:

Chen P, Wang W, Liu R, Lyu J, Zhang L, Li B, Qiu B, Tian A, Jiang W, Ying H, Jing R, Wang Q, Zhu K, Bai R, Zeng L, Duan S, Liu C.Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1.Nature. 2022 May 11. doi: 10.1038/s41586-022-04719-9

作者: 浙大二院

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