强直性脊柱炎（AS）和类风湿关节炎（RA）作为慢性自身免疫炎症性疾病，目前治疗方案日趋丰富，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素、生物制剂DMARDs（简称生物制剂）及中药与中药制剂等。然而，各类药物在临床使用过程中都存在着各自的问题，如何解决这些问题是临床关注的热点。本文将就生物制剂治疗AS和RA的常见临床问题及解决方法进行讨论。
什么是生物制剂DMARDs？
生物制剂DMARDs是针对免疫细胞或细胞因子的靶向治疗药物，具有很好的特异性，是实现达标治疗的有效药物。生物制剂主要包括: ①抗肿瘤坏死因子生物制剂(TNF-α 抑制剂): 阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普等；②B细胞靶向药: 利妥昔单抗等；③白介素-6 (IL-6) 抑制剂: 托珠单抗等；④白介素-17 (IL-17) 受体拮抗剂: 依奇珠单抗、司库奇尤单抗等；⑤免疫细胞活化共刺激通路阻断剂: 阿巴西普等[2]。
生物制剂DMARDs常见的临床问题
有研究显示，相对于美国，我国目前AS和 ＲA 患者应用生物制剂的比例不高，应用过生物制剂的 ＲA 患者仅占我国全部患者的 1/5左右[3]。生物制剂在我国的使用还存在着诸多问题和限制因素。
1. 经济负担
生物制剂的费用无论在我国还是国外都是很高的，其治疗费用约占 ＲA患者所有直接费用的 80%。虽然很多生物制剂已经进了国谈目录，但是因为区域执行的力度和准入问题，很多地方还是不能覆盖好，一些患者负担的比例仍较高
2. 缺乏中国人群大规模的效果分析研究
65.6%的患者表示担心生物制剂的疗效，这与生物制剂在我国上市并应用于临床的时间较短有关，在我国尚缺乏长期大规模临床随访研究。相比于其他药物，患者对生物制剂治疗的耐受性和依从性较差。
3. 部分患者发生原发性或继发性失效
目前，随着生物制剂的广泛应用，预后得到了很大的改善。但治疗中发现，有相当一部分患者对生物制剂治疗无应答或使用一段时间后出现疗效减弱，致使病情不能很好控制，预后较差。
4. 不良反应
虽然生物制剂对于AS和RA的治疗起效快，但在长期使用的过程中，也带来了不容忽视的不良反应，因此生物制剂在可观疗效前提下也带来一些安全性方面的隐患。
生物制剂的短期不良反应主要包括：
1）注射反应
a. 注射部位可出现局部疼痛，红斑及皮疹，发生率在30%以下，通常两三天自行消失。
b. 静脉输注可引起输液反应，输液过程中应严密观察。输液反应的症状有点像流感：发热、寒战、恶心和头痛。
2）感染
如肺部感染，带状疱疹感染、结核感染等。使用生物制剂的患者如果出现持续发热或不明原因的症状，应立即就医。荟萃分析显示，结核感染也是使用抗TNF-α单抗时不容忽视的问题。
总之，有研究显示，使用TNF-α抑制剂治疗的患者对比使用常规抗风湿药物的患者，其发生严重感染、肺结核的风险更高，带状疱疹感染升高的风险也不排除与用药有关。在实体瘤、淋巴瘤或非黑色素瘤的皮肤癌方面，使用TNF-α抑制剂并未增加患者的发病风险，但发生黑色素瘤的风险轻微升高
3）结核复发
生物制剂会使一些静止期的疾病（例如陈旧性结核或潜伏结核）再活动，所以患者开始生物制剂治疗前需要做结核菌检测
根据2015年美国风湿病学会RA治疗指南，计划使用生物制剂的患者，首先进行PPD 皮试或γ-干扰素释放试验初筛。对于活动性肺结核，需完成整个活动性肺结核的疗程才可以开始生物制剂（尤其是TNF-α 抑制剂）治疗。
解决方案
01关注安全性，加强筛查和用药监测
在选择生物制剂时应对患者的综合情况进行评估。有研究显示，免疫功能低下或有其他感染风险的患者发生炎症感染的风险明显升高，因此这类患者一定要慎用或不用生物制剂，且在使用过程中要监控严重感染的发生。
生物制剂诱发结核感染的问题也是大众的焦点，不少生物制剂均有诱发结核感染的报道，尤其是英夫利昔单抗，因此，在使用生物制剂前应做结核感染的筛选实验，治疗过程中，患者应避免与结核感染者相接触，并监测胸片的变化。
02关注疗效，必要时选择合适的联合用药
当单一生物制剂治疗未达标或不能长期维持疗效时，可以考虑联合一种或两种传统合成DMARDs 以增强疗效。联合用药策略的选择比较复杂，以下几个方面需要兼顾考虑：
1.药物作用机制的匹配：不同作用机制的药物更适合联合使用；
2.剂量的调整：为了平衡疗效及副作用，在联合方案中必要时可降低单个药物的使用剂量；
3.安全性，特别是长期治疗的安全性，对联合使用的另一种药物的安全性要求更高；
4.经济性：在选择联合的药物时需考虑患者的医保报销、经济承受能力等；
5.方便性：一般情况下，生物制剂会作为快速缓解疾病活动度的药物使用，可选择适合长期维持病情的药物联合使用。
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