EMM：温州医科大学梁广团队发现动脉粥样硬化中的一种新型炎症调节剂

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，在世界范围内发病率和死亡率都很高。双皮质蛋白样激酶1 (DCLK1)是一种微管相关蛋白激酶，参与神经发生和人类癌症。然而，DCLK1在动脉粥样硬化中的作用尚不明确。

2023年3月10日，温州医科大学梁广团队（黄祝琦为第一作者）在EMBO Molecular Medicine（IF=14）上在线发表题为“Macrophage DCLK1 promotes atherosclerosis via binding to IKKβ and inducing inflammatory responses”的研究论文，该研究发现在ApoE？/？小鼠的动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞中DCLK1上调，并确定了巨噬细胞特异性DCLK1缺失通过减少小鼠的炎症来减弱动脉粥样硬化。RNA测序分析表明，DCLK1在原代巨噬细胞中通过NF-κB信号通路介导oxldl诱导的炎症反应。

LC-MS /MS共免疫沉淀分析表明IKKβ是DCLK1的结合蛋白，DCLK1直接与IKKβ相互作用，并在S177/181位点磷酸化IKKβ，从而促进巨噬细胞NF-κB活化和炎症基因表达。最后，DCLK1的药理学抑制剂在体内和体外均可预防动脉粥样硬化进展和炎症。总之，该研究结果表明巨噬细胞DCLK1通过与IKKβ结合并激活IKKβ/NF-κB来促进炎性动脉粥样硬化。因此DCLK1可作为炎症中的一种新的IKKβ调节因子和炎症性动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

动脉粥样硬化是世界范围内发病率和死亡率较高的主要心血管疾病。动脉粥样硬化进展的一个决定性事件是慢性炎症反应，其特征是炎症细胞(巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞)的浸润和促炎因子的分泌。血管内皮被低密度脂蛋白(LDL)的积累激活这一关键过程。巨噬细胞被招募到动脉粥样硬化病变并分泌大量的促炎因子，这些促炎因子在动脉粥样硬化的起始和进化过程中都占主导地位。因此，识别炎症性动脉粥样硬化的创新调控分子并阐明其作用机制具有重要的科学意义和临床价值，可能为治疗动脉粥样硬化提供潜在靶点。

双皮质蛋白样激酶1 (DCLK1)是一种微管相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，在神经系统中参与微管聚合并促进神经元迁移。在神经系统之外，DCLK1可用于标记静止的胃肠和胰腺干细胞。最近，DCLK1被报道在炎症性疾病中发挥重要作用。DCLK1通过产生炎性肿瘤微环境促进结直肠癌，此外Notch-DCLK1轴在结肠炎进展中是不可或缺的。另有研究证实，DCLK1介导对炎症因子的反应，促进炎症驱动的上皮恢复，并缓解慢性结肠炎，这些研究表明DCLK1可能调节炎症。然而，DCLK1及其底物在炎症中可能参与的细胞通路仍未明确。

巨噬细胞DCLK1直接与IKKβ结合，激活IKKβ/NF-κB信号，促进炎性动脉粥样硬化（图源自EMBO Molecular Medicine ）

目前DCLK1在动脉粥样硬化和心血管疾病中的作用尚未被研究。有趣的是，该研究发现DCLK1在小鼠动脉粥样硬化病变的巨噬细胞中表达上调。研究人员随后研究了DCLK1在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化中的作用，发现体内和体外巨噬细胞特异性缺失或抑制DCLK1通过抑制NF-κ b介导的炎症来减弱动脉粥样硬化的进展。机制上，DCLK1直接与IKKβ相互作用，促进IKKβ在S177/181位点的磷酸化和随后的NF-κB活化。总之，该研究确定DCLK1是动脉粥样硬化中的一种新型炎症调节剂。

原始出处：

Macrophage DCLK1 promotes atherosclerosis via binding to IKKβ and inducing inflammatory responses. EMBO Molecular Medicine， 2023.