JCEM：母体血糖升高对新生儿表观基因组的影响

背景：产前高血糖与母亲和孩子未来不良健康结局的风险增加有关。后代表观基因组的变化可以反映宫内血糖暴露的影响和反应，并可能对儿童产生不同的后果。

目的：我们研究了妊娠期基础血糖状态和葡萄糖处理与临床协变量和子代脐带组织DNA甲基化之间的可能差异。

研究设计和方法：本研究包括来自兴趣队列的830对母子。利用Illumina HumanMethylation450阵列分析脐带组织的胎儿表观基因组。分别研究孕妇孕中期空腹(FPG)和75g口服葡萄糖刺激(OGTT)后2h血糖(2hPG)与母体临床表型和分娩时子代表观基因组的关系。

结果：孕妇年龄、孕前BMI和血压测量均与空腹血糖(FPG)和2hPG相关，而中国人(p=1.9×10-4)、孕妇身高(p=1.1×10-4)、孕期增重(p=2.2×10-3)、孕前饮酒(p=4.6×10-4)和吸烟(p=1.9×10-3)与空腹血糖(p=1.9×10-4)和吸烟(p=1.9×10-3)呈显著负相关。最重要的是，我们观察到这些血糖指数对后代表观基因组的影响存在二分法。2hPG升高的母亲所生的后代表现出整体低甲基化。与这两种葡萄糖测量最相关的CPGS也反映了基因本体论上的差异，并与后代出生体重有不同的关联。

表1 孕妇孕中期口服葡萄糖耐量试验(OGTT)与医院和种族调整的临床变量的关系

表2 P值用于检验两种孕妇妊娠中期口服葡萄糖耐量试验(OGTT)与临床协变量之间的相关性是否存在显著差异。

图1 根据医院和种族调整后的临床协变量与两种血糖测量中的任一种显著相关；对38个不同的危险因素/预测因子进行了孕妇孕中期空腹血糖(FPG)和2小时血糖(2hPG)的线性回归分析，并对医院和种族进行了调整。个体种族作为一个二元变量(是/否)进行了分析，并根据医院进行了调整。在横轴上，危险因素/预测因子p<0.05可分为四类：人口学(橙色)、脂肪/人体测量学(绿色)、环境(灰色)和妊娠血浆生物标志物(紫色)，这些危险因素/预测因子在横轴上分为四类：人口学(橙色)、脂肪/人体测量学(绿色)、环境(灰色)和妊娠血浆生物标记物(紫色)。在垂直轴上，点估计(条的高度)和95%的置信区间(顶部和底部的胡须)反映了标准化的效果大小。为了报告标准化效应大小，OGTT和连续变量的标准偏差为0.5，而二元变量保持其原始编码(0vs1)。与任一血糖测量显著相关(通过Bonferroni，p<0.05/38=1.3×10-3)的风险因素/预测因子在相应的血糖测量上用星号表示。在绘制的22个协变量中，使用具有非结构化协方差结构的一般线性模型来检验协变量与OGTT测量的相关性是否不同。协变量发现Bonferroni在FPG和2hPG之间的关联性有显著不同，x轴标签上的星形前缀表示。(B)：孕前；(D)：妊娠期；GDM：妊娠期糖尿病；IVF：体外受精；SD：标准差。

图2 比较孕中期空腹血糖(FPG)和2h血糖(2hPG)；A-原始OGTT的散点图。纵轴表示原始2hPG值，而横轴表示相应的FPG值。该散点图中的红线是两个葡萄糖测量之间的回归线。两种葡萄糖测量值之间的Pearson相关性以r表示，而Spearman相关系数以ρ表示。B- C、CPG上FPG/2hPG的火山图。横轴代表脐带组织DNA甲基化Z分数的变化，每两个标准差(S.D)的变化代表血糖测量(标准化效应大小；B中的FPG，C中的2hPG)的变化，而纵轴代表相应回归β的相应负对数显著性。黑点表示500个按p值排序的最相关的CPG，而其余的CPG用灰色表示。D-OGTT的云散射对CpG效果大小的影响。纵轴表示脐带组织DNA甲基化Z分数每两个标准差变化2hPG(标准化效应大小)，横轴表示脐带组织DNA甲基化Z分数每两个标准差变化FPG(标准化效应大小)。E-OGTT的云层散布对CpG意义的影响。横轴表示先前在B(FPG)中指示的相应回归Beta的负对数显著性，而垂直轴表示先前在C(2hPG)中指示的相应回归Beta的负对数显著。根据医院、DNA提取批次、亚硫酸氢盐转换批次、婴儿性别、胎龄、种族、细胞比例的主成分以及种族与细胞比例的主成分之间的相互作用，调整了B-E中CPGS与孕中期PG之间的关联，两个云散点上的红线表示y=x，并根据医院、DNA提取批次、亚硫酸氢盐转换批次、婴儿性别、胎龄、种族和细胞比例的主成分之间的相互作用进行了调整。F-G、按p值排名的与FPG/2hPG最相关的前50个CPG的热图。关于FPG(F)和2hPG(G)的这些CPG在热图中表示，按标准化效果大小排序，其递增的幅度由从黄色到蓝色(对于正β系数)或从黄色到红色(对于负系数)的颜色变化来反映。各CpG对相应血糖的意义用‘*’表示，其中‘*’反映P<0.001，‘**’：P<0.01，‘*’：P<10^-5，……。在每个图中，提供相同CpG对相应的血糖测量的影响大小和显著性以供比较。

结论：我们的研究结果表明，两种传统上用于诊断妊娠糖尿病的血糖指数可能反映了妊娠期的独特病理生理学，并且对后代的DNA甲基化组有不同的影响。

原文出处：

Lim IY,  Lin X,  Teh AL,et al.Dichotomy in the Impact of Elevated Maternal Glucose Levels on Neonatal Epigenome.J Clin Endocrinol Metab 2021 Oct 11