Eur J Med Chem:新颖多酚五环三萜轭合物的的设计合成和抗流感病毒活性研究

流感病毒耐药株不断出现，迫切需要研制出更有效的抗流感药物。很多五环三萜类化合物具有很好的抗流感病毒活性，近日，北京大学周德敏教授课题组报道合成了一系列五环三萜和多酚的轭合物，并报道了它们抗H1N1病毒的活性（MDCK细胞系作为宿主细胞）。相关研究发表于European Journal of Medicinal Chemistry，题为“Synthesis， structure activity relationship and in vitro anti-influenza virus activity of novel polyphenol-pentacyclic triterpene conjugates”。

植物多酚具有潜在的抗氧化性能，能保护细胞免受氧化损伤。文献报道过的一些具有抗病毒活性的多酚类化合物结构如下图：

其中，CYSTUS052(1)是一种著名的富含多酚的仙人掌提取物，在体外能抑制鸟类和人类流感病毒的复制。此外，一项临床研究表明，接受CYSTUS052治疗的甲型和乙型流感病毒感染患者症状减缓，炎症标志物减少。该课题组前期研究结果表明，齐墩果烷型三萜Q8对H1N1病毒具有较好的抑制作用(5.0 μM)。所以以Q8作为先导化合物，在C-28位引入不同的多酚，一共合成了40多个化合物。

病毒蛋白HA在病毒入侵宿主细胞中起着重要作用，HA蛋白能与红细胞表面的唾液酸结合起到黏合作用。为了研究多酚-五环三萜结合物是否阻断了病毒颗粒与细胞受体结合的能力，采用血凝抑制试验(HI)。与作为HA抗体的能力一样，化合物23s以浓度依赖性的方式抑制流感病毒与红细胞结合，表明该化合物直接作用于流感病毒颗粒。

本研究通过与一系列多酚类化合物结合，合成了一系列C-28修饰的五环三萜衍生物，并对甲型流感病毒进行了抗病毒活性研究。其中，化合物23m，23o，23q和23s表现出较强的抗流感能力，其IC50平均值在低微米处，超过了奥司他韦的效力。此外，四种偶联物对MDCK细胞无细胞毒性(100 M时)。其中，化合物23s表现出最好的抑制活性，IC50=5.80M，选择性指数SI大于17.2。进一步活性研究结果表明，这些结合物与病毒包膜血凝素(KD=15.6 M)紧密结合，从而阻止流感病毒侵入宿主细胞。

原始出处：Haiwei Lia, Man Lia, Renyang Xu, et al. Synthesis, structure activity relationship and in vitro anti-influenza virus activity of novel polyphenol-pentacyclic triterpene conjugates. Eur J Med Chem. 1 February 2019