氨磺必利在治疗首发精神分裂症和分裂情感障碍的两项重磅研究

精神分裂症属于临床患病人数较多的精神疾病，患者多表现为认知功能障碍、阴性症状、阳性症状，严重者甚至伤害他人，对患者自身及他人生命安全构成了一定威胁，亦给患者家庭及社会造成了一定负担，所以需尽早施行有效救治。药物疗法是目前常用救治手段，其中非典型抗精神病药物常作为首选。其中对于首次发病的精神分裂症患者如果能够得到较好的治疗, 那么将大大改善患者的预后及生活质量。

作为苯甲酰胺衍生物，氨磺必利属于临床常用非典型抗精神病药物，药理作用独特，能够与中枢多巴胺D2/D3受体选择性结合并发挥作用。该药物具有双重DA受体阻断机制：高剂量用药可使突触后膜D2/D3受体得到阻断，避免过多DA与后膜受体结合，能够对体内多巴胺浓度发挥调节作用，降低神经元兴奋性，促进阳性症状缓解；低剂量用药即可选择性影响突触前额叶多巴胺受体，进而可对突触前多巴胺受体合成及释放发挥抑制作用，最终可使得突触间隙中多巴胺得到增加，从而能够使患者阴性症状等得到缓解。而且此药物与人体内D1及D5等亚型亲和力较低，患者用药期间产生的不良反应较少，能够保证临床用药安全性。

现阶段，氨磺必利已成为临床治疗精神分裂症的一线药物。成人海马神经缺陷可能会对新生神经元认知工程造成干扰，氨磺必利可对神经产生影响，上述分子机制可能为氨磺必利改善精神分裂症患者临床症状、认知功能及社会功能的基础。那么，氨磺必利在治疗首发精神分裂症的效果如何呢？我们一起来看几项国内外的相关研究。

研究一：EUFEST研究

欧洲首发精神分裂症试验（EUFEST）招募了498名患者，结果于2009年发表。这是一项在以色列和包括波兰在内的13个欧洲国家进行的公开随机临床试验。符合条件的患者年龄为18-40岁（平均年龄26岁），符合DSM-IV精神分裂症（53%）、精神分裂样症状（40%）或分裂情感障碍（7%）的标准。所有患者都有首次精神病发作，没有使用超过2周的抗精神病药物。患者随访了12个月，使用PANSS评分进行临床有效性的衡量标准。

第一组对PANSS总分下降是≥50%的应答率((PANSS基线−PANSS随访)×100/PANSS基线)；

第二组是根据Andreasen标准在8个预定义的PANSS项目(即妄想、概念混乱、幻觉行为、钝化情感、社交退缩、缺乏自发性、举止/姿态和异常思维内容)≤3分(症状严重程度更低)的缓解率，每个项目都保持至少6个月。

患者随机分为氟哌啶醇组(1-4 mg/d)、氨磺必利组(200-800 mg/d)、奥氮平组(5-20 mg/d)、奎硫平组(200-750 mg/d)或齐拉西酮组(40-160 mg/d)。研究证明，氨磺必利组和奥氮平组≥50%的有效率最高：两组均有67%的患者临床症状改善，氟哌啶醇组的结果最差(37%)，差异有统计学意义(HR 氨磺必利组 VS 氟哌啶醇组 2.27，95%CI 1.51~3.42，P=0.001)。齐拉西酮和奎硫平介于氟哌啶醇和氨磺必利之间，氟哌啶醇的结果与奎硫平的结果在统计学上相似。

在12个月内，奥氮平组(41%)和氨磺必利组(40%)的缓解率最高，而氟哌啶醇的有效率最低(17%)。差异有统计学意义(HR 氨磺必利组 VS氟哌啶醇组2.49，95%CI 1.43 VS 4.35，P=0.012)。在12个月的随访中，服用氨磺必利或奥氮平有更多的患者出现症状缓解，即约37-38%，而氟哌啶醇组(17%)则相反。此外，这项研究证实氨磺必利是首次精神病发作治疗后12个月内≥50%应答率或缓解的最强药物，特别是与氟哌啶醇相比。

研究二：OPTiMiSE 研究

另一项为氨磺必利潜力提供更新证据的研究是最近的OPTiMiSE研究（欧洲精神分裂症的优化治疗和管理），该研究发表于2018年。氨磺必利的优势在于其临床疗效与奥氮平相似，但副作用更少，特别是从长期角度来看。优化研究是在以色列和包括波兰在内的14个欧洲国家进行的。

它分为三个阶段：

• 为期4周的开放标签设计的第一阶段，患者每天服用200-800mg的氨磺必利；
• 双盲随机设计的第二阶段，患者在6周的时间内要么继续服用氨磺必利(200-800mg)，要么改用奥氮平(5-20毫克/天)；
• 最后是用氯氮平(100-900毫克)治疗12周的开放标签设计的第三阶段。

招募标准和首次精神病发作的定义与EUFEST研究中的相同。符合DSM-IV精神分裂症（51%）、精神分裂样精神障碍（43%）或分裂情感性障碍（6%）标准的首发患者（平均年龄26岁；标准差（SD）6.0）纳入研究对象。在第一阶段或第二阶段结束时不符合Andreasen症状缓解标准的患者（即，在选定的PANSS项目上超过6个月存在≤3分的要求）进入下一个研究阶段。446人进入第一阶段。平均剂量为490.4 mg（SD 207.4）的氨磺必利缓解率为56%。如果在该阶段的分析中跳过所有因任何原因脱落的病例(75个病例)，则缓解率将上升至67%。最终有121名不符合缓解标准的患者纳入第二阶段，随机改用奥氮平，最终进行第二阶段试验的有93人。6周后，34%的第二阶段患者得到缓解(72名完成第二阶段的患者中有32名获得缓解)。21名受试者因不良事件（7例）、缺乏有效性(2例)、方案不符合情况(4例)、其他原因(6例)以及失访(2例)而未能完成这一阶段。

在第二阶段，氨磺必利（平均剂量590.9 mg；SD 236.1）与奥氮平（15.6 mg；SD 6.5）在两种物质的缓解率(氨磺必利OR 1.07，95%CI 0.38至2.96)以及PANSS评分的同等降低(氨磺必利的标准化平均差异-3.24，95%CI  -10.07-3.6;p=0.35)方面同样有效。

此外，两个治疗组的脱落率在统计学上是相似的（氨磺必利为30%，奥氮平为15%，95%CI 2.5%-30.7%;p=0.093）。但是，奥氮平仍然导致显著的体重增加（4.4kg. SD 3.65 vs 氨磺必利2.29kg SD 3.07；p=0.021）。在其他副作用（锥体外系、性功能障碍）方面，两种药物之间没有发现差异。

根据以上结果，作者得出结论，在首次精神病发作4周用一种抗精神病药物氨磺必利治疗失败的情况下，在随后几周切换到另一种（奥氮平）可能不是最佳解决方案。OPTiMiSE研究表明，在接下来的几周里继续服用氨磺必利的患者仍然有机会获得临床缓解或症状改善到与那些改用奥氮平但没有副作用的患者相同的程度。

氨磺必利在治疗10周后，即在第二阶段之后，累积缓解率高达76%。28名患者进入第三阶段，有10名患者在治疗过程中退出（除其他原因2例外，不良事件4例，拒绝继续试验2例，失访2例）。18例患者完成了这一阶段，5例（18%）服用氯氮平（平均剂量279mg SD 130.2）获得缓解。此外，在氯氮平治疗的第十周，部分患者的PANSS评分在统计学上有显著改善。

在这项研究中，在第一种抗精神病药物不成功后切换到另一种抗精神病药物并不能带来比持续使用第一种药物更好的疗效，因此建议在两次抗精神病药物治疗失败后尽快使用氯氮平。更快地引入氯氮平，而不是第二次尝试使用另一种抗精神病药物可能会缩短临床改善或缓解的时间。

当然，我们国内的相关研究也不少，田胜硕等人的研究采用氨磺必利治疗58例首发精神分裂症患者取得了较好的临床疗效, 治疗后患者的PANSS、CGI-S以及CGI-I量表评分较治疗前有显著改善 (P<0.05) , 患者的阳性症状和阴性症状均有显著改善, 本研究发现治疗过程中出现的不良反应患者均能耐受, 不影响治疗。

席丽等人的研究显示, 氨磺必利治疗68例首发精神分裂症患者取得了较好的临床疗效, 治疗后患者的PANSS量表评分较治疗前有显著改善 (P<0.05) , 治疗8周末显效率83.82%、有效率95.58%。表明氨磺必利对精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状等多种精神症状均有效。本研究显示不良反应发生率较低, 患者可耐受, 不影响治疗，有的给予对症治疗或减少药量可缓解。本研究中无体重的增加。

因此，综上所述, 采用氨磺必利治疗首发精神分裂症临床疗效确切, 不良反应发生率低, 患者耐受性好, 是一种安全有效的治疗首发精神分裂症的方法, 值得临床进一步推广使用。

参考文献

1.李玉娟.氨磺必利与奥氮平治疗精神分裂症的作用[J].心理月刊,2022,17(09):20-22.

2.贺守涛.精神分裂症患者采用氨磺必利治疗的临床效果和安全性研究[J].中国医药指南,2022,20(22):57-60.

3.Boter H, Peuskens J, Libiger J, et al. Effectiveness of antipsychotics in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder on response and remission: An open randomized clinical trial (EUFEST). Schizophr. Res. 2009; 115(2–3): 97–103.

4.Kahn RS, Winter van Rossum I, Leucht S, et al. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): A three-phase switching study. Lancet Psychiatry.2018;

5(10): 797–807.5.田胜硕.氨磺必利治疗首发精神分裂症临床疗效及安全性探讨[J].精神医学杂志,2013,26(04):303-304.

6.席丽.氨磺必利治疗首发精神分裂症疗效及不良反应的观察[J].中国实用医药,2014,9(06):154.