NEJM：降脂降压多药合一，才是心血管疾病药物更佳的选择！

对于心血管疾病高危人群，不少患者需要同时关注血压、血脂等多个指标。近年来，含有多种药物成分的“复方”心血管药物的概念被提出。2019年，《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别发表PolyIran研究和美国南方社区队列研究的结果，支持复方药物能有效预防相当一部分心血管事件，相比单一药物，复方药物更具有优势（详细见：Lancet：多组分复发制剂用于中低收入国家心血管疾病预防）。

最新一项研究结果，来自于中低收入国家的无心血管疾病（CVD）的中度风险人群中，再次证明复方药物可能更具有优势，研究结果发表在顶级期刊《新英格兰医学杂志》NEJM上。复方药物联合阿司匹林，可以将这些患者的心血管疾病风险降低达到31%。

来源：New England Journal of Medicine

这项研究名为TIPS-3，该研究在尚未患心血管疾病但由于高血压、糖尿病或其他基础疾病而属于中等风险的人群中开展。TIPS-3主要在中等收入国家进行，但它具有全球意义。

研究共纳入了5713多名患者，来自印度、菲律宾、哥伦比亚、加拿大等多个国家。受试者中，年龄在50岁以下的男性，年龄在55岁以下且具有INTERHEART风险评分（IHRS）或10以上的女性，或者年龄在65岁或以上的IHRS 5以上的男性和女性。超过80％的人有高血压病史或血压升高史，约三分之一的人患有糖尿病或血糖升高。

研究采用了2×2×2析因设计，患者随机分组，接受复方药物“Polycap”（含有40mg辛伐他汀、100mg阿替洛尔、25mg氢氯噻嗪和10mg雷米普利）或安慰剂（每日）；阿司匹林（75mg）或安慰剂（每日）；维生素D或安慰剂（每月）。此次发表的结果主要针对复方药物和阿司匹林及其组合的对比，尚未包含对维生素D的分析。主要结局为对心血管事件的影响，包括心血管原因死亡、心梗、卒中、心脏骤停、心力衰竭或血运重建。

对于主要的复合终点，在平均随访4.6年后，与安慰剂相比，使用复方药物治疗的患者的心血管死亡，心梗，卒中，心力衰竭，心脏骤停和血运重建相对危险度降低了21％（HR = 0.79； 95％CI，0.63-1.00； P = 0.05 ）。同样，与安慰剂相比，单独使用阿司匹林可使心血管死亡，心梗或卒中减少14％（HR 0.86，95％CI 0.67-1.10）。 敏感性分析后，这一发现没有变化（HR 0.83，95％CI 0.62-1.10）。仅服用阿司匹林并未显著改变心血管事件风险；而阿司匹林联用复方药物表现出了明显的预防价值，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低约19 mg /dL，收缩压降低约5.8 mm Hg，心血管事件风险显著降低31%。

与双重安慰剂相比，将阿司匹林添加到复方药物中的CVD风险更低（4.1％vs 5.8％，HR 0.69，95％CI 0.50-0.97）。敏感性测试后结果看起来更好（HR 0.61，95％CI 0.41-0.91）。

整体各组安全性非常好。与安慰剂相比，复方药物严重不良事件的发生率略低。约1.5%的复方药物服用者出现头晕或低血压现象，但研究人员可以改用更低剂量来控制不良反应。其他不良反应，例如头晕或高血压（2.7％vs. 1.1％）或咳嗽（1.1％vs. 0.6％），复方药物治疗较高，但停药后可逆转。大出血或小出血或胃肠道出血无差异。研究团队推测，可能有两个因素起到了作用：（1）试验排除了有出血史或胃肠道症状的人，（2）阿司匹林的剂量比其他一级预防试验中采用的剂量更低。

整体研究依从性良好。依普利普和安慰剂组的依从性差异在BP药物治疗中为80％，在他汀类药物治疗中为82％。 2年时的不依从率为19％，4年时的不依从率为32％。在1.5年中，由于药品供应问题，依从性大幅下降。

在研究结束时，仅5%的停药是由于副作用。其他患者出现依从性问题主要是由于复方药物生产和配送延迟，以及试验后期新冠疫情的影响。在没有因非医学原因而停药的受试者中进行敏感性分析显示，复方药物联用阿司匹林的益处更明显，心血管事件风险降低39%，这可能更准确反映了这一组合疗法的实际获益。

Salim Yusuf博士说，这种复方药物对危险因素影响不大。最初，血压（BP）下降了约10毫米，但随着时间的流逝，血压下降了。 Salim Yusuf博士说：“这不能用依从性下降来解释。” “我认为人体刚刚适应了血压降低的作用，并且存在补偿机制。” LDL降低低于预期。平均差异为19 mg / dL（P <.0001），仅为研究人员预期的一半。

该研究中的复方药物含有阿替洛尔100毫克，雷米普利10毫克，氢氯噻嗪25毫克和辛伐他汀40毫克。 据Yusuf称，每天一次的胶囊“成本中性”，在印度每天仅要花费33美分。

研究通讯作者Salim Yusuf博士指出，“这种复方药物的策略适用于所有国家，而不仅仅是低收入地区。如果全球有一半合适的患者服用这类复方药物，每年将避免300万-500万心血管事件。”

Yusuf博士说：“使用复方药物的策略可使心血管事件相对减少约30％至40％。低于研究者最初的假设，并指出研究行为面临诸多挑战” “鉴于CVD是世界上的普遍情况，因此在全球范围内非常重要。”

AHA心脏病预防小组负责人、华盛顿大学（University of Washington）心脏病专家，Eugene Yang博士点评认为“这项研究非常重要”，而且这是“迄今为止，我们掌握的最好的数据”。

Yusuf在AHA新闻发布会上说：“这有望证明阿司匹林比其他治疗方法更有益。” “精心选择的阿司匹林确实在一级预防，生活方式管理和使用其余多药成分中起作用。” 值得注意的是，阿司匹林已经在心脏病CVD一级预防指南2019年AHA和美国大学的ASCEND后降级，ARRIVE试验表明老年人的净效益和那些患有糖尿病。

Yusuf建议，阿司匹林在ASCEND和ARRIVE中的CVD益处已被出血率所抵消，后者在TIPS-3中较低，这可能是由于磨合期和阿司匹林剂量低（每天75 mg）引起的。 根据澳大利亚悉尼乔治全球健康研究所MBBS，SM，PhD的会议讨论者Anushka Patel的说法，总的来说，固定剂量联合疗法的益处在包括HOPE-3和PolyIran在内的所有试验中都是一致的。

Anushka Patel评论说，TIPS-3主要在中等收入国家进行，但它具有全球意义。 Donald Lloyd-Jones说：“今天眼前发生了范式转变，”芝加哥西北大学芬伯格医学院的Donald Lloyd-Jones博士说。他同意复方药物的方法适用于全球范围，但仍对低资源环境特别有吸引力。

Yusuf强调说，复方药物疗法在富国和穷国均可受益。 “为什么有钱人不会从容易采取的措施中受益，并且可以将风险降低30％到40％？”他问道，他说“这是给穷人的”的“神话”没有根据。

不过本研究也受到很多挑战，患者招募时间从5年改为2年，而印度则面临监管方面的挑战，而该研究方案甚至在中国，巴西和阿根廷都没有得到批准。

原始出处：

Salim Yusuf, et al., (2020). Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2028220

Yusuf S, et al. Aspirin Alone and in Combination With a Polypill in Cardiovascular Disease Primary Prevention: Results From the International Polycap Study (TIPS)-3. LBS.02, Late-Breaking Clinical Science Virtual AHA Scientific Sessions 2020, 13-17 Nov.

Polypill, Aspirin Together Make a Difference in Large Outcomes Trial — Aspirin proves mettle in primary prevention, TIPS-3 trial shows。 https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/aha/89665