Nature：“星星的孩子”重见光芒！唤醒“共情基因”Nlgn3, 或能治愈自闭症

自闭症，又称孤独症，是一种影响交流和行为的发育障碍疾病。自闭症患者往往不愿与人对视，也不愿与人沟通，永远沉浸在属于自己的那片星空里，因此常被称作“星星的孩子”。

催产素（OXT）是一种激素，也是一种神经递质，除了能促进子宫收缩，也参与共情、信任、性活动和亲密关系的建立。近年来，OXT与自闭症的关系逐渐成为研究热点。先前的研究发现，自闭症患者的社交功能障碍可能源于体内较低的催产素水平。

既然催产素与自闭症的关系如此密切，那么是否可以在此基础上进一步研究引起自闭症的本质原因？并进一步找到治疗自闭症的潜在疗法呢？

近日，巴塞尔大学生物中心的研究人员发表在《Nature》上的一篇名为“Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism”的文章，首次揭示了神经胶质素-3（Neuroligin-3, Nlgn3）基因的突变会通过影响大脑奖赏系统神经元中蛋白质合成的平衡，从而破坏大脑奖赏系统神经元中催产素的信号传导途径，而使用一种高度特异的脑渗透抑制剂MAP激酶相互作用激酶（MNK）可以重新正常化动物的社会行为。

Doi：10.1038/s41586-020-2563-7

最初，研究人员敲除了幼年小鼠的Nlgn3基因(Nlgn3KO小鼠)，并让它们完成一项社会识别任务。结果发现神经元中Nlgn3的选择性缺失会让Nlgn3KO小鼠识别障碍，它们之间的社会互动减少。

缺乏Nlgn3的小鼠的反应表型

这引起了研究人员的注意，于是，他们通过标记伏隔核(NAC) 内侧壳层的脑腹侧被盖区(VTA)神经元并记录了电流信号，从而研究Nlgn3的缺失是否会影响这些神经元对催产素反应的影响。结果发现， Nlgn3KO小鼠VTA神经元的基线放电频率略有降低，浴敷1μM催产素可显著提高野生型小鼠细胞的放电频率。

这些情况说明Nlgn3KO小鼠“识别障碍”是由催产素水平的降低引起的，Nlgn3的缺失与催产素神经元以及自闭症之间有着密切的联系。

缺失Nlgn3的VTA神经元的催产素反应发生改变

接下来，研究人员又对Nlgn3KO小鼠的中脑腹侧被盖区(VTA)的分子改变进行了蛋白质组学鉴定，结果发现，mRNA翻译的改变与神经元可塑性的缺陷有关。这说明由于Nlgn3的缺失可以改变小鼠的翻译过程，这种翻译稳态的破坏会导致神经元的可塑性(神经元的连接能力)和神经发育状况受损。

Nlgn3KO小鼠VTA中翻译调控被破坏

因此，研究人员猜想，是否能通过恢复Nlgn3KO小鼠的翻译过程来恢复催产素神经元的反应呢？在进一步的研究中，研究人员重点研究了ETC-168(一种mRNA翻译过程的关键调节因子)对Nlgn3KO小鼠的作用。他们发现，ETC-168可以恢复敲除Nlgn3基因的小鼠的社会行为，改变了它们的社会认知，变得和健康同类一样。

ETC-168恢复了lgn3KO小鼠的社交能力

此外，值得注意的是，ETC-168总体上耐受性较好，可以用于长期的治疗。

ETC-168的耐受性较好

总之，这项研究首次发现了Nlgn3基因的缺失会降低催产素的作用，从而影响小鼠的社交互动能力，而通过ETC-168的治疗又可恢复这种自闭行为。小编认为，这对于“星星的孩子”而言，无疑带来了希望之光。

当然，我们也需要用辩证思维来看待自闭症，催产素是一个需要考虑的易感因素，但并不是导致其发生发展的唯一因素。除了遗传因素以外，例如精神因素、消化系统异常和一些后天的因素均会导致自闭症。如果我们身边存在“孤独患者”，请不要用有色眼睛去看待他们，请给予他们同等的尊重。

原始出处：

Hanna H?rnberg, Enrique Pérez-Garci, Dietmar Schreiner, et.al. Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism. Nature 05 August 2020