羟氯喹预防抗SSA/RO阳性母亲胎儿复发性先天性心脏传导阻滞

2023-01-21 August MedSci原创 发表于上海

羟氯喹(HCQ)是一种口服给药的Toll样受体拮抗剂,广泛用于狼疮(包括妊娠期间),评估了降低CHB历史18%复发率的功效。

先天性心脏传导阻滞 (CHB) 在妊娠中期检测到,在其他方面发育正常的胎儿中,无心脏结构异常,几乎普遍与经胎盘传代的母体抗 SSA/Ro 抗体暴露有关 FcγRn。迄今为止,尚无治愈已确定疾病或经过验证的预防性治疗的方法。组织病理学研究是形成关于慢性乙型肝炎发病机制的假设的主要基础,这反过来又指导了治疗方法的基本原理。尸检研究表明,纤维化范围广泛,可替代房室结,证实了 3°阻滞是不可逆的临床观察结果。在最接近诊断时死亡的胎儿中发现巨噬细胞浸润为预防性治疗提供了关键线索,并表明炎症可能是纤维化发展不可或缺的一部分。

体外证据表明,含有SSA/Ro相关ssRNA的免疫复合物被巨噬细胞连接Toll样受体吞噬7/8,导致分泌能够将成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的细胞因子,最终导致纤维化。这种炎症性抗SSA/Ro诱导的途径被羟氯喹(HCQ)抑制,其机制是抑制内体酸化或直接与核酸结合。

方法:此项多中心、开放标签、单臂、2阶段临床试验采用Simon的最佳方法设计。招募既往妊娠并发慢性乙型肝炎的抗SSA/Ro阳性母亲(n=19阶段1;n=35阶段2)。患者在妊娠第10周完成之前每天接受400毫克HCQ,该剂量在整个怀孕期间一直维持。主要结局是妊娠期间任何时候2°或3°CHB,次要结局包括孤立性心内膜纤维弹性变性、出生时1°CHB和皮疹。

使用羟氯喹预防复发性抗 SSA/RO 相关先天性心脏传导阻滞:

结果:通过意向性治疗(ITT)分析,54例可评估妊娠中有4例产生了主要结局(7.4%;90%置信区间:3.4%至15.9%)。由于9名母亲在入组后但在主要结局之前服用了可能混淆的药物(氟化糖皮质激素和/或静脉注射免疫球蛋白),因此仅评估HCQ,因此招募了另外9名母亲并遵循相同的方案。在仅限于仅暴露于HCQ的妊娠的方案分析中,54个胎儿中有4个(7.4%)出现了与ITT相同的主要结局。次要结局包括轻度心内膜纤维弹力病(n=1)和皮肤新生儿狼疮(n=4)。

 

综上所述,这些前瞻性数据支持HCQ将CHB的复发率显着降低到低于历史发生率的>50%,这表明该药物可应用于抗SSA/Ro暴露妊娠中胎儿心脏病的二级预防。需要进一步的研究来证实羟氯喹在涉及母体抗SSA/Ro抗体的妊娠期间胎儿先天性心脏传导阻滞一级预防的安全性和有效性。

 

参考文献:

Izmirly P, Kim M, Friedman DM, et al. Hydroxychloroquine to Prevent Recurrent Congenital Heart Block in Fetuses of Anti-SSA/Ro-Positive Mothers. J Am Coll Cardiol. 2020;76(3):292-302. doi:10.1016/j.jacc.2020.05.045

 

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