Nat Commun：HIF-1α和HIF-2α在肾透明细胞癌中发挥相反的调节作用
2020-09-04 QQY MedSci原创
2018年全球范围内新发肾癌病例超过40万例，而肾透明细胞癌（ccRCC）占所有肾癌的70–80％。在大多数ccRCC患者中均发生VHL（逢希伯-林道综合征，von Hippel-Lind
2018年全球范围内新发肾癌病例超过40万例，而肾透明细胞癌（ccRCC）占所有肾癌的70–80％。在大多数ccRCC患者中均发生VHL（逢希伯-林道综合征，von Hippel-Lindau）相关抑癌基因的双等位失活这一遗传事件，说明一种或多种该具有抑癌功能pVHL蛋白亚型的缺失对于肿瘤的早期发生至关重要。
既往研究显示pVHL的特征性抑癌作用主要通过其靶向HIF-1α和HIF-2α并促进二者的氧依赖性泛素介导的蛋白水解来实现。而VHL的突变失活是会导致HIF-1α和HIF-2α这两个转录因子的积累。尽管关于ccRCC的相关研究已显示HIF-1α是侵袭性肿瘤行为的抑制因子而HIF-2α则具有促进作用，但目前尚不清楚二者在肿瘤发生发展中的功能作用。
在该研究中，研究人员采用了一个自体ccRCC模型，在该模型中Hif1a对于肿瘤的形成必不可少，而Hif2a的缺失对肿瘤的发生发展影响较小。研究人员发现HIF-1α和HIF-2α对于透明细胞的表型都是必需的。转录组学和蛋白质组学分析显示，HIF-1α能够调节糖酵解过程，而HIF-2α参与脂蛋白代谢相关基因的调控、核糖体生物发生以及E2F和MYC的转录活性。HIF-2α缺陷型肿瘤呈现出抗原呈递的增加、干扰素信号的激活以及CD8+ T细胞浸润与活化。而HIF1A的单拷贝丢失以及HIF2A mRNA的高表达水平也被证实与人ccRCC中免疫微环境的改变息息相关。
综上研究结果研究揭示了HIF-1α在肾透明细胞癌中的致癌作用，且HIF-1α和HIF-2α二者活性平衡的改变会影响ccRCC的生物学差异和疾病侵袭性。
原始出处：
Hoefflin, R., Harlander, S., Schafer, S. et al. HIF-1α and HIF-2α differently regulate tumour development and inflammation of clear cell renal cell carcinoma in mice. Nat Commun 11, 4111 (17 August 2020).
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