全球首创EZH2抑制剂他泽司他完成中国首例患者用药

近日，由和黄医药与美国Epizyme公司（简称“Epizyme”）合作开发的创新药物他泽司他（商品名达唯珂®/Tazverik®）的临床急需进口药品申请获批于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区使用，用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，为中国患者带来更多用药选择。2022年 6月30日，他泽司他于博鳌超级医院完成国内首例患者用药，标志着全球首创的EZH2抑制剂正式在中国进入临床应用，开启了中国上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗的新篇章。

上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗新选择

上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma）是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤。目前，根治性切除术是上皮样肉瘤的主要治疗方法，然而这类肿瘤非常容易发生局部复发和远处转移。由于治疗选择有限，复发转移后患者的存活率并不理想。

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）则是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%。滤泡性淋巴瘤一般来说进展较为缓慢，然而由于其病征极其隐匿，大部分患者确诊时已是中晚期。此外，滤泡性淋巴瘤的复发率较高，约两成的患者会于一线治疗的两年内复发。①

滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤患者的治疗选择非常有限，亟需新的治疗方法改善生存状况。2020年1月和6月，凭借在上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者中取得的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据，他泽司他获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，分别用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，成为全球首创的EZH2抑制剂，为这些治疗选择十分有限的患者带来新的希望。

继取得FDA加速批准后，他泽司他于2021年被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐，用于治疗特定的上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。紧跟国际最新治疗趋势，中国肿瘤临床学会（CSCO）也于2021版《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》中纳入他泽司他，推荐用于二线治疗上皮样肉瘤患者②，为他泽司他在中国的临床应用提供重要的规范用药依据与参考。

创新诊疗模式为患者带来“及时雨”

海外新药获批后往往数年后方可进入中国市场，对于每天都在与癌症“赛跑”的患者们来说，只能焦急等待。为了解决巨大未被满足的医疗需求，近年来我国政府“急患者所急”，出台了一系列政策帮助具有临床价值的药品尽快惠及我国患者。其中，国务院于2013年批准设立博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”），致力打造汇聚全球科技创新的国际医疗旅游目的地。海南先行区明确了临床急需进口药品管理规定，允许区内特定医疗机构因临床急需，进口在海外已批准上市但尚未在我国获批的、国内已注册品种无法替代的药品。

基于这一政策， 2022年5月底，他泽司他获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，于海南先行区使用，令这一创新疗法得以提早惠及中国患者。2022年 6月30日，他泽司他国内首例患者用药在博鳌超级医院完成，标志着他泽司他正式惠及中国患者。和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“作为中国医药创新企业的先行者之一，和黄医药致力于为有需要的患者带来创新药物，上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤仍有许多未被满足的医疗需求，亟需解决。他泽司他在中国首例患者用药的完成，兼顾临床进展和中国国情，将使国内患者能与全球同步受益于这一全新机制的EZH2抑制剂，对改善上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗现状具有里程碑意义。”

和黄医药首席执行官兼首席科学官 苏慰国博士

在此基础上，根据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品带离先行区使用管理暂行办法》的规定，海南先行区还允许患者将这些仅供自用、少量的口服临床急需进口药品带离先行区使用，方便患者用药治疗。海南先行区对每位患者实行“一药一策”，根据不同药品和临床需要，采取不同的带药方案。患者带药回家后，会通过互联网远程诊疗、驻地医疗机构合作等方式随访监测并指导用药，实时关注用药安全。目前患者通过评估申请后，可最多携带三个月的他泽司他离岛自用，有效解决了患者每次使用必须来海南住院的问题，为患者用药提供了便利，并大幅降低相关的医疗、旅行费用，缓解患者负担。

创新表观遗传学作用机制 全球首创EZH2抑制剂

传统上人们普遍认为癌症的发生与基因的变异密切相关。近年来研究发现，在DNA序列不发生变化的情况下，基因的表达和功能也可能受表观遗传学（epigenetics）机制影响发生改变。针对表观遗传学靶点的研究也成为药物开发的新兴热点和趋势。

EZH2③是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3K27的甲基化，从而控制各种基因表达并调节细胞的正常生理功能。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种癌症中，均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中。

他泽司他作为全球首创的EZH2抑制剂，由 Epizyme开发并于2020年获FDA加速批准上市。2021年8月，和黄医药与Epizyme开展合作，负责他泽司他在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）的研究、开发、生产以及商业化。他泽司他可通过抑制过度活跃的EZH2功能，调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。

全球多项临床开发计划同步推进，创造更多可能性

和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“得益于海南先行区的政策，他泽司他作为临床急需进口药品在海南率先使用，惠及中国患者。这只是一个起点，未来和黄医药将加紧启动并深入推进他泽司他在中国的其他临床研究，尽快推进他泽司他在中国的注册审批，希望让更多、更广泛的患者获益于这一创新药物，进一步改善患者整体预后、提高生活质量，助力健康中国2030战略目标的实现。”

据悉，目前和黄医药已计划启动一项滤泡性淋巴瘤的桥接研究，以支持他泽司他在中国的注册，扩大他泽司他在中国的使用范围。

和黄医药及Epizyme还正在大中华区开发他泽司他用于治疗多种血液肿瘤及实体瘤，其中和黄医药主导Epizyme的SYMPHONY-1全球Ib/III期确证性研究的中国部分。和黄医药还计划启动他泽司他与其产品管线中其他创新药物的多项联合疗法研究，并与Epizyme合作开展其他全球研究，以探索更多治疗可能性，令更多患者获益。

参考文献资料：

①. Casulo， Carla et al. “Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide， Doxorubicin， Vincristine， and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death： An Analysis From the National LymphoCare Study.” Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 33，23 (2015)： 2516-22. doi：10.1200/JCO.2014.59.7534

②.《中国肿瘤临床学会（CSCO）软组织肉瘤诊疗指南2021》

③. EZH2= Enhancer of zeste homolog 2 (Zeste基因增强子同源物2)