Nat Cancer:轻断食或能增强免疫治疗效果!科学家发现饥饿让非小细胞肺癌对PD-1抗体更敏感,有望解决免疫治疗耐药问题

2020-02-02 奇点糕 奇点网

PD-1/L1抑制剂近两年大放异彩,尤其是非小细胞肺癌领域,而它面临的问题就是,能用的患者并不很多。根据不同研究的数据,临床上仅有20-30%的患者响应免疫治疗,而且部分患者最终也会发生耐药。

PD-1/L1抑制剂近两年大放异彩,尤其是非小细胞肺癌领域,而它面临的问题就是,能用的患者并不很多。根据不同研究的数据,临床上仅有20-30%的患者响应免疫治疗,而且部分患者最终也会发生耐药。

最近发表在《自然·癌症》杂志上的一篇论文,则给出了一个有点令人意外的答案:饿一饿,可能就好了。

来自西班牙的科学家团队在不同的肺肿瘤模型中证实,短期饥饿能够与PD-1抑制剂产生协同作用,共同抑制肺癌的进展和转移。这种神奇的作用来源于饥饿可以减少肿瘤中胰岛素样生长因子(IGF-1)和相应受体轴的信号,并进一步增强了效应T细胞的抗肿瘤作用。

一方面,IGF-1抑制剂与PD-1抑制剂的协同作用可以在临床上促进免疫治疗的效果;另一方面,IGF-1轴的活性也可以作为筛选免疫治疗获益人群的指标。

至于这中间到底怎么回事儿,请听我慢慢道来。

肿瘤的治疗手段多种多样,其中有几类被我们形象地叫做“饿死癌细胞”,因为它们瞄准的都是癌细胞的代谢。

为了给疯狂扩增提供养料,新陈代谢改变可以说是肿瘤的一个核心特征了。这就使得癌细胞在面对饥饿的时候,反应不如正常细胞那么灵活。

短期饥饿(STS)或模仿禁食的饮食能够在很大范围内导致机体的变化,像胰岛素、胰高血糖素、生长激素、胰岛素样生长因子(IGF-1)、糖皮质激素、肾上腺素等激素和生长因子就会有大幅度的波动。

一般来说,这个时候正常细胞就会采取“保守策略”,通过重编程来再分配能量和代谢需求,以应对外界的变化;但癌细胞显然没有足够的应变机制,这让它们更容易被细胞毒性药物打倒。

举个例子,有研究表明,禁食能够增加肿瘤对化疗的敏感性,同时还能保护正常细胞免受化疗的毒性影响。

有意思的来了。对这个现象做机制分析,科学家们发现,禁食带来的影响似乎是依赖于免疫的。类似禁食的条件能够增加肿瘤的免疫原性,同时还能够增加肿瘤浸润性细胞毒性CD8细胞。

啧啧啧,多眼熟,免疫治疗不也是这两套走起吗。

所以,饿一饿会不会也能够帮助免疫治疗呢?

研究者们在小鼠中做了实验,结合PD-1单抗RMP1-14和间歇性禁食来治疗393P细胞移植小鼠,这是一种由KRAS驱动的肺腺癌细胞。

真没想到,只是少吃几顿饭,治疗效果居然升了一大截。在联合治疗的8只小鼠中,有6只肿瘤消退,4只完全“康复”了。而且值得注意的是,这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性,说明治疗效果非常持久。

同时,研究者还分别在Lewis肺癌(LLC)和一种强侵袭性/复发性的肺癌小鼠模型里做了同样的研究,结果也显示短期饥饿结合PD-1治疗相较PD-1单药能够进一步促进肿瘤消退、提高生存率。


饿+PD-1可以进一步缩小肿瘤、延长生存

研究者分析了小鼠体内免疫细胞的变化,发现联合治疗小鼠体内的CD8细胞和NK细胞显着增加了,而CD4细胞和B细胞比例则降低了,PD-1表达也降低了。其他的免疫相关细胞则没有太大的差异。

研究者还试着分别清除小鼠体内的不同免疫细胞,测试对治疗效果的影响。简单来说,清除掉CD8,啥也没救无力回天;清除掉CD4,对治疗效果有点抑制;清除NK细胞,没什么影响。

看来关键就要落在CD8细胞上了。


小鼠体内的CD8比例上升,CD4下降

既然已经明确到CD8,研究者们很快就从资料中找到了下一步研究的目标,胰岛素样生长因子1(IGF-1)。根据此前的科研成果,短期饥饿会降低IGF-1水平和下游信号[2],而抑制IGF-1则可以增加癌细胞免疫原性、促进CD8+T细胞的抗肿瘤反应[5]。

实验结果也显示,给小鼠补充IGF-1,饥饿+PD-1的神奇疗效就消失了。研究者还利用发卡RNA抑制了IGF-1的受体(IGF-1R),结果显示这倒不耽误癌细胞在体外的扩增,但是它们对PD-1抑制剂显然更敏感了。


治疗前后IGF-1水平变化(左)给小鼠补充IGF-1可抵消联合治疗优势(右)

那么这一套在治疗人类患者上可行吗?研究者分析了40位接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的血样,结果显示疗效更好的患者体内IGF-1水平明显要更低,同时IGF-1R表达水平也更低。显然,值得一试。



但是在临床上,我们总不能让患者治疗之前饿两顿,靠谱的思路还是把IGF-1作为靶点纳入治疗套餐。这里研究者选用了一种IGF-1R拮抗剂PQ401,将它与PD-1抑制剂结合,在小鼠中也获得了更好的治疗效果,且疗效持久、对复发也有一定的抗性。


拮抗IGF-1R能够与PD-1抑制剂产生协同效果

其实IGF-1/IGF-1R轴在人体内有非常多的生理功能,包括在T细胞活化、增殖和存续中也具有重要的角色[6]。在诸多文献报道中,IGF-1的作用包括但不限于促进淋巴细胞生成、诱导T细胞分化、调控其他的免疫细胞和基质细胞。

在另外的研究中,IGF-1还参与NK细胞的发育和生物毒性,这一点又和本次研究的结果有些不同了。

研究者认为,IGF-1与PD-1之间的相互作用还需要更细致的探索,但是截至目前的结果已经可以说明,IGF-1/IGF-1R轴是肺肿瘤PD-1治疗主要的耐药机制。IGF-1作为靶点应当能够进一步增加免疫治疗的威力,把它当作生物标志物也可以用来预测患者的免疫治疗效果。

最后高亮,在做免疫治疗的患者可别擅自饿自己,癌症患者保证营养是非常非常重要滴!

原始出处:Ajona, D., Ortiz-Espinosa, S., Lozano, T. et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nat Cancer. 13 January 2020

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  1. 2020-07-11 124902dfm95暂无昵称

    很有意思

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  2. 2020-02-03 一天没事干

    很好的学习机会

    0

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