Nature子刊:基于78万欧洲人群GWAS研究数据,揭示影响人类生育能力的遗传变异

2023-03-31 九生 测序中国 发表于上海

通过将现代基因组的研究结果与古代基因组数据相结合,研究团队确定了数千年来基因组中一直处于选择中,且目前仍处于选择状态的一个区域,其中的基因FADS1/2至今仍影响着人们的生育能力。

近年来,随着全球老龄化现象的不断加剧,如何提高生育率以及探究哪些因素影响人们的生育遗传能力,已逐渐成为越来越多科研人员关注的课题。目前,人类生殖行为缺乏相关大型研究队列,一个原因是自然选择限制了生育力降低等位基因的频率;另一个原因是一个人平均生育数(NEB)是一种受社会、经济和环境多种因素影响的行为表型,这些因素限制了相关人员对其潜在生物学机制的阐明。

生育相关遗传因素可能通过多种机制发挥作用,或对生殖生物学产生直接影响,或通过有助于伴侣选择的行为、性格等其他方面的特征发挥作用。例如,在一些人群中,较高教育程度相关的等位基因与较低的生育率相关。

近期,美国宾夕法尼亚大学、牛津大学和英国剑桥大学的研究团队合作在Nature Human Behaviour期刊上发表了题为“Genome-wide analysis identifies genetic effects on reproductive success and ongoing natural selection at the FADS locus”的文章,揭示了一个人终生中会有多少孩子受生殖生物学和人类行为的影响,该研究确定了遗传决定因素。研究团队利用785,604名欧洲血统个体的数据,确定了43个与出生儿童数量(NEB)或无子女数量有关的基因位点。通过将现代基因组的研究结果与古代基因组数据相结合,研究团队确定了数千年来基因组中一直处于选择中,且目前仍处于选择状态的一个区域,其中的基因FADS1/2至今仍影响着人们的生育能力。

文章发表于Nature Human Behaviour

研究团队通过全基因组关联研究(GWAS)确定了NEB的遗传决定因素。该研究共纳入785,604名欧洲血统个体,研究团队对男性(N=306,980)和女性(N=478,624)分别进行了GWAS,确定了6个统计学上独立的信号(男性2个;女性4个)。此外,在13/34 NEB位点,研究团队发现了性别间异质性的证据以及女性效应比男性更大的总体趋势。

在缺乏不孕症研究的情况下,研究团队对英国生物银行(UKB)中终生无子女(CL)人群进行了GWAS,并评估了NEB相关基因位点对CL易感性的相关性。结果显示,NEB和CL之间的遗传相关性并不明显,在CL人群中鉴定的16个独立基因位点中,有8个与NEB信号不同。此外,性别分层分析还揭示了一个女性特异性CL信号。

综上,研究团队共确定了43个独立信号:28个来自性别组合的NEB荟萃分析、6个性别特异性NEB信号、8个性别组合CL信号和一个性别特异性CL基因位点。

图1. NEB和CL全基因组关联分析的曼哈顿图。来源:Nature Human Behaviour

为进一步确定43个与NEB/CL相关基因位点中哪些直接涉及生殖机制,研究人员整合了其他生殖性状的GWAS结果(图2)。结果显示,ARHGAP27基因错义突变与生育更多孩子有关,但也与较短的生育期相关(即初潮年龄较晚及更年期提前);另一个靠近Mdfic的NEB信号rs4730673,与已报告的最强同性性行为GWAS信号相关。

NEB的全基因组多基因风险评分结果显示,NEB等位基因的频率随时间增长而增加,表明已识别的基因位点不仅与研究个体中的NEB增加有关,而且与其(未抽样的)父母中的NEB增加有关,因为PRS较高的父母有更多的孩子。

图2.鉴定NEB或CL的43个独立信号对其他生殖性状影响的热图。来源:Nature Human Behaviour

研究团队将NEB/CL GWAS结果与扫描测试选择的结果进行了比较,时间跨度从2000年到30000年前,并使用贝叶斯共定位分析评估了重叠。结果显示,在chr11:61.5Mb处观察到最强的重叠,该基因位点包含基因FADS1和FADS2,其多次在人类历史上被选择。特别是,该基因位点的衍生单倍型已从10000年前<10%的频率增加到当今欧洲人口的60-75%(图3B)。NEB SNPrs108499的每个“C”等位基因,标记了积极选择的FADS1单倍型,使NEB增加了0.0134(选择系数为0.74%)。

图3. FADS基因座的历史和正在进行选择的证据。来源:Nature Human Behaviour

对于基因组中最重要的NEB相关变异CADM2,研究团队未观察到其历史选择的相关证据。据报道,CADM2是长期平衡选择的最强基因组信号之一。增加风险承担的变异也会增加NEB,风险承担和行为抑制也与生殖有关。但研究团队发现,这些变异仍然是分离的并似乎处于平衡状态,而不是正选择状态,这表明NEB增加放大了CADM2等位基因对健康的持续时间、环境变化的负面影响。

最后,研究团队在三个全基因组历史选择扫描测试区域内寻找了是否有正在进行选择的证据。结果显示,除了FADS基因位点之外,其他53个分析区域都没有表现出与NEB的关联。FADS基因位点的独特之处在于,其从几千年前开始的选择目前仍在进行中。此外,在其他基因位点(例如CADM2),平衡选择的迹象表明,效应的方向可能随环境或等位基因频率而变化。

综上所述,生育能力受到多种生物学机制的影响。该研究是迄今最大规模的生育遗传决定因素研究,有助于人们了解人类生育的长期变化、生殖生物学及与不孕不育的潜在联系,并有望发现不孕不育等生殖疾病的新治疗靶点。

参考文献:

Mathieson I, Day FR, Barban N, et al. Genome-wide analysis identifies genetic effects on reproductive success and ongoing natural selection at the FADS locus [published online ahead of print, 2023 Mar 2]. Nat Hum Behav. 2023;10.1038/s41562-023-01528-6. doi:10.1038/s41562-023-01528-6

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    2023-03-31 1013100771 来自山东省

    年轻人都不想生育了

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