Sci Rep:错怪它了?导致帕金森病的蛋白,本可以是个好人……

2019-07-31 佚名 学术经纬

本周,发表于Scientific Reports上的一项研究,为我们提供了新的思路。研究人员们发现,一类被普遍认为会杀死神经元,“导致”帕金森病的致病蛋白,实际功能居然能帮助神经元的生存。

帕金森病是一类影响广泛的疾病,它会导致患者大脑中神经元的死亡,从而使得大脑里多巴胺的水平发生下降,出现一系列相应的症状。遗憾的是,我们目前拥有的药物只能缓解患者的症状,无法逆转神经元的死亡。甚至关于帕金森病的原因,我们都还没有完全摸透。

本周,发表于Scientific Reports上的一项研究,为我们提供了新的思路。研究人员们发现,一类被普遍认为会杀死神经元,“导致”帕金森病的致病蛋白,实际功能居然能帮助神经元的生存。这个看似矛盾的发现,也引起了不少人的兴趣。

这种致病蛋白叫做“α-突触核蛋白”(α-synuclein)。它们会在神经元中发生积聚,形成叫做路易小体(Lewy bodies)的结构,且无法被细胞所降解破坏。目前的主流观点认为,这些路易小体在众多痴呆症(包括帕金森病)里扮演了重要作用。搞清它们的来龙去脉,就离搞清帕金森病的病因不远了。



▲在小鼠帕金森病模型的神经元中,α-突触核蛋白聚集成的路易小体

在这项研究中,科学家们决定搞明白一个问题:在神经元中,α-突触核蛋白会出现在细胞核里。而在发病的神经元里,这些致病蛋白则会聚集在细胞核外的路易小体里。这究竟是为啥?

由于细胞核是DNA的所在地,他们首先猜想,这些蛋白可能与DNA的修复有关。果不其然,无论是在小鼠大脑,还是在人类细胞中,α-突触核蛋白都与负责DNA修复的一些元件有着共同的定位,支持了这一猜测。



▲α-突触核蛋白与不少负责DNA修复的元件有着共同的定位

随后,他们又在人类细胞中移除了α-突触核蛋白,并观察到这些细胞里出现了更多的DNA“双链断裂”,表明DNA修复受到了影响。无独有偶,在小鼠大脑中,这一现象也得到了重复:敲除α-突触核蛋白的小鼠,大脑神经元里同样出现了DNA双链断裂的现象。而通过引入人源的α-突触核蛋白,这一现象可以得到逆转!

而使用荧光成像技术,研究人员们也证实,在小鼠神经元的DNA受损部位,α-突触核蛋白会快速聚集。综合以上这些数据来看,这支团队总结认为,这类通常意义上的“致病蛋白”,其实正常的功能是在细胞核中协助修复双链DNA。



▲在激光对DNA造成损伤后(红色箭头),α-突触核蛋白快速移动到了DNA受损的部位(白色箭头)

这样一来,我们就对路易小体的作用有了全新的认识。本研究的负责人Vivek Unni教授指出,路易小体会将细胞核内的α-突触核蛋白移到细胞质中,从而让细胞修复DNA的功能大大受损。“失去这些功能,可能才是杀死神经元细胞的原因。”Unni教授说道。

在这项研究的官方新闻稿中,有着一个很形象的比方:α-突触核蛋白就像是工厂里的工人。这些蛋白在路易小体中聚集,就好比是这些工人在上班时间离开工厂,聚在一起喝咖啡。而工厂里的机器在无人看管的情况下依旧在运作,这就会导致问题。

“这是人们首次发现它还有DNA修复的功能,”Unni教授补充道:“这对细胞生存有着重要的作用。而在帕金森病中,这一功能似乎是失去了。”

通过这一研究,科学家们期待能够为治疗帕金森病提供新的思路。或许阻止α-突触核蛋白离开细胞核形成路易小体,或是重新在细胞核中引入正常的α-突触核蛋白,有望能改善患者的病情。

原始出处:

Allison J. Schaser, Valerie R. Osterberg, Sydney E. Dent, et al. Alpha-synuclein is a DNA binding protein that modulates DNA repair with implications for Lewy body disorders. Scientific Reportsvolume 9, Article number: 10919 (2019).

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. 2019-07-31 坚强007

    向科研人员致敬!

    0

相关资讯

Neurology:帕金森病患者轻度行为障碍与认知和脑萎缩有关

由此可见,PD-MBI组中所有领域的认知功能受损和颞区萎缩与PD的后皮质回路缺陷一致,这与痴呆进展速度更快有关。这些初步结果表明,MBI可能是PD患者认知衰退和痴呆事件的早期重要标志。

帕金森病的新型辅助治疗:FDA接受了Opicapone的新药申请(NDA)

Neurocrine制药公司近日宣布,美国FDA已接受其新型选择性儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂Opicapone作为帕金森病患者发生OFF事件时左旋多巴/卡比多巴的辅助治疗申请。

新证据表明帕金森病可能源于肠道

美国研究人员利用小鼠开展的一系列新实验显示,帕金森病可能源于肠道,起因是一种问题蛋白质通过相关神经从肠道扩散至大脑。这一发现为治疗这种中老年常见疾病提供了新思路。帕金森病以手脚震颤、动作迟缓等症状着称,目前的医疗手段只能缓解症状,但不能阻止病情发展,也无法治愈疾病。阿尔法-突触核蛋白的错误折叠并在大脑中堆积被认为是帕金森病发病的重要原因之一。2003年,曾有德国科学家发现,帕金森病患者负责控制肠道

2019年帕金森病及相关疾病世界大会(IAPRD):INGREZZA和Opicapone的最新数据

Neurocrine生物医学近日宣布,它将在IAPRD上展示其两项运动障碍实验的数据,以验证INGREZZA(缬氨苄嗪,美国FDA批准用于治疗迟发性运动障碍的首款药物)和opicapone(帕金森病研究性辅助治疗药物)的有效性和安全性。

Neurology:β2AR激动剂/拮抗剂与帕金森病的相关性

目的:验证既往报道的长期使用β2-肾上腺素(β2AR)受体激动剂和拮抗剂与帕金森病(PD)的风险降低和增加之间的相关性。方法:从丹麦国家卫生系统中评估β2AR激动剂和拮抗剂与PD风险的优势比(ORs)关联时间。结果:共纳入2790位PD患者和11160位对照。长期采用β2AR激动剂与PD风险降低相关(OR 0.57,95% CI 0.40-0.82)。出乎意料的是,短期应用β2AR激动剂也有类似的

Neurology:双相情感障碍与帕金森病风险

由此可见,BD患者在随访期间PD发生率高于对照组。躁狂/混合和抑郁发作与发生PD的可能性增加有关。需要进一步的研究来探究BD和PD之间潜在的病理生理学关联。

打开APP