Sci Rep：错怪它了？导致帕金森病的蛋白，本可以是个好人……
2019-07-31 佚名 学术经纬
本周，发表于Scientific Reports上的一项研究，为我们提供了新的思路。研究人员们发现，一类被普遍认为会杀死神经元，“导致”帕金森病的致病蛋白，实际功能居然能帮助神经元的生存。
帕金森病是一类影响广泛的疾病，它会导致患者大脑中神经元的死亡，从而使得大脑里多巴胺的水平发生下降，出现一系列相应的症状。遗憾的是，我们目前拥有的药物只能缓解患者的症状，无法逆转神经元的死亡。甚至关于帕金森病的原因，我们都还没有完全摸透。
本周，发表于Scientific Reports上的一项研究，为我们提供了新的思路。研究人员们发现，一类被普遍认为会杀死神经元，“导致”帕金森病的致病蛋白，实际功能居然能帮助神经元的生存。这个看似矛盾的发现，也引起了不少人的兴趣。
这种致病蛋白叫做“α-突触核蛋白”（α-synuclein）。它们会在神经元中发生积聚，形成叫做路易小体（Lewy bodies）的结构，且无法被细胞所降解破坏。目前的主流观点认为，这些路易小体在众多痴呆症（包括帕金森病）里扮演了重要作用。搞清它们的来龙去脉，就离搞清帕金森病的病因不远了。
▲在小鼠帕金森病模型的神经元中，α-突触核蛋白聚集成的路易小体
在这项研究中，科学家们决定搞明白一个问题：在神经元中，α-突触核蛋白会出现在细胞核里。而在发病的神经元里，这些致病蛋白则会聚集在细胞核外的路易小体里。这究竟是为啥？
由于细胞核是DNA的所在地，他们首先猜想，这些蛋白可能与DNA的修复有关。果不其然，无论是在小鼠大脑，还是在人类细胞中，α-突触核蛋白都与负责DNA修复的一些元件有着共同的定位，支持了这一猜测。
▲α-突触核蛋白与不少负责DNA修复的元件有着共同的定位
随后，他们又在人类细胞中移除了α-突触核蛋白，并观察到这些细胞里出现了更多的DNA“双链断裂”，表明DNA修复受到了影响。无独有偶，在小鼠大脑中，这一现象也得到了重复：敲除α-突触核蛋白的小鼠，大脑神经元里同样出现了DNA双链断裂的现象。而通过引入人源的α-突触核蛋白，这一现象可以得到逆转！
而使用荧光成像技术，研究人员们也证实，在小鼠神经元的DNA受损部位，α-突触核蛋白会快速聚集。综合以上这些数据来看，这支团队总结认为，这类通常意义上的“致病蛋白”，其实正常的功能是在细胞核中协助修复双链DNA。
▲在激光对DNA造成损伤后（红色箭头），α-突触核蛋白快速移动到了DNA受损的部位（白色箭头）
这样一来，我们就对路易小体的作用有了全新的认识。本研究的负责人Vivek Unni教授指出，路易小体会将细胞核内的α-突触核蛋白移到细胞质中，从而让细胞修复DNA的功能大大受损。“失去这些功能，可能才是杀死神经元细胞的原因。”Unni教授说道。
在这项研究的官方新闻稿中，有着一个很形象的比方：α-突触核蛋白就像是工厂里的工人。这些蛋白在路易小体中聚集，就好比是这些工人在上班时间离开工厂，聚在一起喝咖啡。而工厂里的机器在无人看管的情况下依旧在运作，这就会导致问题。
“这是人们首次发现它还有DNA修复的功能，”Unni教授补充道：“这对细胞生存有着重要的作用。而在帕金森病中，这一功能似乎是失去了。”
通过这一研究，科学家们期待能够为治疗帕金森病提供新的思路。或许阻止α-突触核蛋白离开细胞核形成路易小体，或是重新在细胞核中引入正常的α-突触核蛋白，有望能改善患者的病情。
原始出处：
Allison J. Schaser， Valerie R. Osterberg， Sydney E. Dent， et al. Alpha-synuclein is a DNA binding protein that modulates DNA repair with implications for Lewy body disorders. Scientific Reportsvolume 9， Article number： 10919 (2019).
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