Sci transl med：MS4A基因调控TREM2的表达，影响AD发病风险
2019-08-15 MedSci MedSci原创
既往研究表明，脑脊液（CSF）可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2）与阿尔兹海默症（AD）相关；TREM2突变与AD风险有关，在AD进展过程中，CSF中的sTREM2的浓度不断变化。TREM2在小胶质细胞的活化、存活和吞噬过程中起着关键作用；但，sTREM2在AD中的病理生理作用尚不明确。研究人员进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，以鉴定来源于阿尔茨海默病神经成像计划的CSF sTREM2的
既往研究表明，脑脊液（CSF）可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2）与阿尔兹海默症（AD）相关；TREM2突变与AD风险有关，在AD进展过程中，CSF中的sTREM2的浓度不断变化。TREM2在小胶质细胞的活化、存活和吞噬过程中起着关键作用；但，sTREM2在AD中的病理生理作用尚不明确。
研究人员进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，以鉴定来源于阿尔茨海默病神经成像计划的CSF sTREM2的遗传修饰。跨膜4结构域亚家族A (MS4A)基因区常见变异与CSF sTREM2浓度有关(rs1582763；P = 1.15×10 - 15)；这一结果在独立数据库中可重复。
与CSF sTREM2浓度升高相关的变异与AD风险降低和发病年龄延迟有关。在多个组织中，SNP rs1582763修饰了MS4A4A和MS4A6A基因的表达，表明这两个基因至少有一个对调节sTREM2合成具有重要作用。
通过以人类巨噬细胞代表小胶质细胞，研究人员发现MS4A4A和TREM2在质膜脂筏上共定位，而且随着MS4A4A过表达，sTREM2的表达量也增加，反过来沉默MS4A4A可降低sTREM2的产生。
综上所述，本研究结果表明MS4A4A可调控sTREM2的表达，同时还从机制上解释了MS4A位点的原始GWAS信号与AD风险的关系，并表明TREM2不仅参与TREM2突变个体的AD发病过程，也可能参与散发性病例的发病过程。
原始出处：
Yuetiva Deming，et al.The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Science Translational Medicine 14 Aug 2019：
Vol. 11， Issue 505， eaau2291 DOI： 10.1126/scitranslmed.aau2291
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