三氧化二砷的临床应用历史沿革－－由毒药变良药（内含珍贵老照片）
2016-07-06 侯麦花，朱文元 《医学与哲学》第24卷第7期 总第266
昨天被的三氧化二砷的获奖的文章刷了朋友圈。小编赶紧检索了相关文献。发现这个中国自主研发的抗肿瘤药物，其实很有故事，很有内涵！请看这篇文章！ 自古以来，砒霜被认为是“毒药之王”。古典医籍及史书中有关砒霜的记载颇多。饮鸩止渴之“鸩”即指放有砒霜的酒，《水浒》中武大郎因服砒霜而毒死，皆言其毒性之剧。随着对其研究的深化，砒霜“以毒攻毒”的药用价值得到了充分展现，已被用于肿瘤血液病的治疗。其纯化物
昨天被的三氧化二砷的获奖的文章刷了朋友圈。小编赶紧检索了相关文献。发现这个中国自主研发的抗肿瘤药物，其实很有故事，很有内涵！请看这篇文章！
自古以来，砒霜被认为是“毒药之王”。古典医籍及史书中有关砒霜的记载颇多。饮鸩止渴之“鸩”即指放有砒霜的酒，《水浒》中武大郎因服砒霜而毒死，皆言其毒性之剧。随着对其研究的深化，砒霜“以毒攻毒”的药用价值得到了充分展现，已被用于肿瘤血液病的治疗。其纯化物三氧化二砷(As2O3)有抑制癌细胞生长作用，现用于治疗急性前骨髓细胞白血病和其他肿瘤。可以说砒霜这一传统药物实现了由“毒药”向良药的转变。正如william所述，“小剂量的毒药是最好的药物，最好的药物如果过量将会成为毒药”，这一医学哲理在此过程中得到了最好的诠释。
1、三氧化二砷的毒性作用
三氧化二砷(Arsenic Trioxide，As2O3)，又名亚砷酸、砒霜、白砒、砒石、信石、砷华、白砷石。通常无嗅、无味、白色、透明、无定形块状或结晶粉末，本品毒性甚大，是毒性最强的砷化合物。本品吸收后约有80％蓄积和分布于体内各组织，进入血液中的砷绝大部分与血红蛋白中的珠蛋白结合，也可与血浆蛋白结合，迅速分布于肝、肾、肠、脾、肌肉和神经组织，还以活性形式蓄积在上皮、毛发、指(趾)甲，少量由肺排出。人口服10～15mg可致急性中毒，60～300mg可致死；敏感者口服1mg即可中毒，20mg可致死。摄食3～5mg/d，共1～3周亦可中毒，吸入的最小中毒浓度为0.11mg(As)/m3，接触4小时的最小致死浓度为0.16mg/m3。小鼠、大鼠经口 LD50(半数致死量)分别为14600μg/kg、31500μg/kg，兔经口LD50为20190μg/kg。可与体内许多参与细胞代谢重要的酶蛋白分子上两个巯基或羧基结合，形成比较稳定的络合物或环状化合物，使酶失去活性，影响细胞代谢，甚至导致细胞死亡。As2O3毒性作用广泛，口服As2O3急性中毒者，出现口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死及广泛性毛细血管扩张。大量口服后，一般于数小时内发生急性胃肠炎，引起脱水及休克。因中毒性心肌病变致心悸、气短及心律失常，偶亦有发生心源性猝死者。急性中毒数日或数周后，可出现周围神经病；第2～3周常出现贫血和粒细胞减少；中毒40～60天后，绝大多数患者指、趾甲上出现1～2mm 宽的米氏(Mees)纹，手、足皮肤角化和色素沉着，偶有皮肤溃疡；多数病人有肝脏损害，主要表现为ALT升高；中毒后1周左右可发生肾损害。工业生产中经皮吸收致急性中毒相对少见，其表现除急性胃肠炎外，尚可有接触性皮炎、眼及咽喉刺激症状，有咳嗽、胸痛、呼吸困难、乏力及烦躁不安等，甚至发生痉挛、昏迷而死亡。环境污染引起的砷中毒多是蓄积性慢性中毒，表现为神经衰竭、多发性神经炎、肝痛、肝大、皮肤色素沉着和皮肤的角化以及周围血管疾病。流行病学研究证实，砷中毒与皮肤癌、肝癌、肺癌、肾癌等的发生关系密切。砷化合物对胚胎发育也有一定的影响，可致畸胎。中毒者尿砷可增高，尤以中毒初期为著。神经一肌电图示肌肉失神经电位，感觉或运动神经传递速度减慢。总之，砷剂的毒性作用很强，且不易解毒。
2 三氧化二砷的临床应用历史
2.1 传统医学对As2O3的认识
图1:三氧化二砷简介
我国用砷剂治疗疾病已有2000多年的历史，隋朝《九转流珠神仙九丹经》记载了制取砒霜的“饵雄黄”法，即用雄黄、砒石(不纯的氧化砷)、誉石(硫砷铁矿)加热，得到“其色飘飘，或如霜雪，白色钟乳相连”的物质，故得名砒霜。
传统认为砒霜、砒石有蚀疮祛腐、杀虫、劫痰、截疟等作用，主要用于痔疮、瘰疬、痈疽恶疮、走马牙疳、癣疮、寒痰哮喘、疟疾、痢疾等病证[1]。其中最常用于恶性肿瘤的治疗。古文献中记载，砒霜可治 “翻花瘤”、“翻花痔”，类似于现代肛管肿瘤等疾病。“瘰疬”的病症可能包含恶性淋巴瘤或恶性肿瘤淋巴结转移等在内，砒霜治之，可起到软坚散结之功。甲状腺肿大，古人称之为“瘿瘤”，可能包括甲状腺肿瘤在内，亦可用砒霜治之；砒霜方剂也可用于治疗皮肤癌，有“枯瘤子”作用。对妇科肿瘤(如卵巢肿瘤、子宫癌等)的治疗，《太平圣惠方》记载含砒霜方剂可治“产后血瘕积聚、攻刺腹胁、痛不可忍”，“妇人血积久不散，值天阴即疼痛”。《永乐大典》载治“妇人诸积滞，血块，血闭疼痛”。现代报道本品配明矾、雄黄、乳香即“三品一条枪”，治疗宫颈癌可取得一定的疗效。
砒霜可“蚀痈疽败肉”，外用能蚀疮排毒、软坚散结、祛腐生新，用于治疗痈疽恶疮、走马牙疳、癣疮鸡眼、淋巴结核、骨结核等，均获良效。
砒霜用于哮喘可起祛痰止喘之功，可治久咳喘促，依息不得睡卧，面目虚浮，累年不瘥之证，现代亦有治疗哮喘报道。砒霜能治疗疟疾、癫狂、慢性痢疾可奏温阳祛寒止痢之功。少量砒霜医治关节炎、梅毒、牙疼等病症。
砒霜也用于皮肤疾病的治疗，治疗积年顽癣而不愈者，现代有用该方治花斑癣(汗斑)而获一定效果。《外科正宗》首载砒霜可治斑秃[1]。
砷在古代曾作为兴奋剂或强壮剂，相传唐代宫女常常服用少量的砒霜以保持青春，不易衰老。现代研究也表明，内服少量，可使组织增殖，皮下蜂窝组织脂肪沉着呈丰润健康之象[2]，提示砷在一定条件下对人体是有益的。
在国外，亦使用雄黄与雌黄这类砷的硫化物涂剂来治疗溃疡及周期热等。这些记载将砷剂疗法引入欧洲并沿用至100年前，然而随后即被现代化学疗法与抗生素疗法所取代。但目前正在使用的众多传统方剂中，如“六神丸”、“西瓜霜含片”中均含有砒霜。
2.2 三氧化二砷的现代应用
19世纪，西方学者Lissauer曾经应用1％的亚砷酸钾溶液(Fowler液)治疗白血病，是西医现代肿瘤化疗的萌芽。1915年第2版《英国药典》中收载“Fowler液”，医治恶性贫血症；口腔科亦曾应用As2O3作为牙髓失活剂。1931年，国外学者在JAMA杂志上报道应用1％的亚砷酸注射液治疗慢性粒细胞白血病，但是未能引起医学界的重视和继续深入。
图2:发表在《新英格兰医学杂志》上关于三氧化二砷治疗APL的研究
1971年，韩太云药师偶然发现含砒霜的民间秘方，将其改制成水针剂命名为“713”或“癌灵”注射液，肌注治疗多种癌症，后因毒性太大弃之不用。张亭栋、张鹏等制成单一的As2O3注射液，静脉滴注给药。先后用于治疗慢性粒细胞白血病和急性白血病，发现其对急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效特别。1992年，孙鸿德报道32例APL应用“癌灵一号”及其他中药治疗的总缓解率为78.1％，完全缓解率为65.6％。张鹏等应用As2O3注射液治疗APL，结果137例患者中，初治患者的完全缓解率和总有效率分别高达83.3％和91.5％；而且，As2O3对全反式维甲酸(ATRA)和对常规化疗药耐药的APL复发病人仍有较高的缓解率，难治或复发病例的缓解率和有效率也分别达到了72.3％和80.2％，且与维甲酸无交叉耐药[3]。
图3:张亭栋教授（左），马军教授（右）
马军报告了类似的疗效并首先提出As2O3注射液治疗APL的机理可能是诱导白血病细胞凋亡。陈竺、王振义从细胞和分子生物学的角度阐明了其作用机理，证明了As2O3是通过诱导白血病细胞凋亡和分化而发挥治疗作用；药代动力学分析表明As203是一种治疗APL相对安全有效的药物。1996年，Blood杂志发表了陈竺和张亭栋撰写的论文[4]，并在封面刊登了以亚砷酸注射液治疗急性早幼粒细胞白血病骨髓象的前后对比插图，该杂志编委称：“这是一篇创造性论文，首次发现氧化砷诱导白血病细胞凋亡，是继维甲酸之后中国学者在血液学研究领域内的又一次重大突破”。1996年12月，陈竺的《三氧化二砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究》在国际肿瘤界引起轰动。
1996年8月，Science杂志曾以“古老的中医学又放出新的光彩”作了专题报道，著名专家Mervis撰文“这是继全反式维甲酸之后又一令人震惊的发现”[5]，“中国哈尔滨小组发现一种传统中药使传统药物真正进入现代药物治疗研究的主流”。此后我国也全面报道了亚砷酸注射液研究的经过、治疗效果和对长期存活病人随访的情况。
国家药品监督管理局(SDA)已批准三氧化二砷注射剂为二类新药。2000年亚砷酸在美国经FDA特批正式上市。欧洲委员会批准TRISENOX为治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的罕用药物。英国于2002年3月13日宣布：欧洲委员会已核准As2O3在欧洲上市，适应症为成年患者的复发/顽固型APL。砒霜现已成为治疗APL的主要药物。
图6:中国工程院院士王振义(左)和中国科学院院士、卫生部部长陈竺获奖
（注1：2012/3/8-中国两院士砒霜治癌摘国际大奖 白血病有新疗法。由于在急性早幼粒细胞白血病研究中取得原创性成果及开发全新疗法，中国工程院院士王振义(左)和中国科学院院士、卫生部部长陈竺3月6日在美国领取了由全美癌症研究基金会颁发的第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。 两位科学家将三氧化二砷(俗称砒霜)与西药结合起来用于治疗白血病，使急性早幼粒细胞白血病患者的“五年无病生存率”从约25%跃升至约95%。这种联合疗法目前是全世界急性早幼粒细胞白血病的标准疗法。 “圣捷尔吉奖奖励的是癌症研究方面的突破，这种突破是使新的癌症疗法成为可能的突破，是给千百万人带来癌症可以治愈的希望的突破，”全美癌症研究基金会主席富兰克林·萧伯瑞在颁奖仪式上说，“两位科学家取得的正是这样的突破。” 陈竺表示，癌症预防、控制和治疗是一个充满挑战、急需研究前沿取得突破的领域，攻克白血病一直是他的梦想，获奖是团队合作以及几代人不断努力的结果。王振义和陈竺将分享2.5万美元奖金。）
（注2：全美癌症研究基金会成立于1973年，是美国最大的癌症研究公益机构，其设立的圣捷尔吉癌症研究创新成就奖旨在奖励对癌症研究有非凡贡献的开创型科学家。）
砒霜在治疗恶性肿瘤方面的应用展示出良好的前景。继发现As2O3对复发性APL达到很高的缓解率以来，国内外对As2O3的研究方兴未艾，As2O3的反应谱在不断扩展。除APL外，As2O3对恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤及各种实体瘤如肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫癌、乳腺癌、口腔癌等都有明显作用，近期发现可诱导黑素瘤细胞凋亡[6]，可望扩大到更多疾病谱。（注3：中国CFDA也批准三氧化二砷用于晚期肝癌的治疗）
As2O3抗癌的机制包括3个方面：引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化[7]。As2O3诱导凋亡的主要机制在于诱导线粒体膜通透性转运孔的开放，进而导致跨膜电位下降和促凋亡因子(如细胞色素C与凋亡诱导因子)自线粒体释放人胞浆，并激活一些凋亡效应分子如半胱氨酸蛋白酶家族成员；抑制肿瘤细胞增殖与砷剂对细胞周期的控制有关；诱导细胞分化的途径可能与全反式维甲酸的信号传导途径有关[7]。对As2O3作用机制深入研究，选择合适的剂量及用法将有助于发挥其治疗作用，降低毒副作用，扩展其疾病谱将使这一古老中药发挥更大的应用价值。
3 三氧化二砷研究的理性思考
砒霜“老药新用”历程显示了古老医学的神奇魅力，它不仅扩大了我国血液肿瘤学界的国际影响，也对中医理论进行了科学的印证和阐释，并将中医药学在肿瘤治疗方面的理论和实践体系纳入到现代科学的主流，同时深刻地反映了许多哲学思想及内涵。
首先，砷剂的临床应用建立在临床实践基础上，最早在民间验方的基础上观察到其抗肿瘤的有效性。没有包括古人的实践应用，就不会得到这种认识，印证了实践出真知的哲学思想；As2O3诱导肿瘤细胞凋亡机制科学地阐释了中医“以毒攻毒”的思想，从而使古代朴素哲学与现代科学紧密结合，使古老医学获得新生。这也说明，实践只有在理论的指导下才能进一步发展。同时，我国有识之士的科学探索和尝试难能可贵，充分利用现代生物技术阐明了As2O3机制才使得该药得到国际认可，其超前的思维方式符合当代医学潮流，在中药现代化的探索过程中值得推广和借鉴。
其次，就砷剂本身的药理作用而言，长期接触大剂量As2O3可诱发肿瘤，如皮肤癌，一定剂量时诱导肿瘤细胞凋亡，抑制增殖，而小剂量时又可以诱导肿瘤细胞分化，也是治疗包括皮肤癌等病的良药。揭示毒与非毒是相对的，事物性质在不同环境、不同条件下的作用是不同的，掌握合适的条件是用其利避其害的有效途径和关键所在。
第三，As2O3成功的临床应用，给我国中医的发展提供了新的思路和模式，中药中类似砒霜的药物还有很多，如中药“十八反”等毒性药物的机制的研究也可以借鉴于此，这将为更好地利用中医药成果造福人类提供有益的启示。
总之，砷剂由“毒药变良药”过程提示我们，在古老中医学中蕴藏着巨大的宝藏等待发掘，我们必须重新审视现有的全部医学知识来发展中医学，使之更好地造福人类。同时，对毒药的看法，也应当以科学的角度权衡，毒药与良药可以转换角色，科学合理地应用“毒”药，开发和研究其潜在的药用价值，将会同样取得良药的效果。
作者：侯麦花，朱文元（南京医科大学第一附属医院皮肤科）卢新政（南京医科大学第一附属医院心内科）
来源：《医学与哲学》第24卷第7期 总第266
(本文经南京医科大学医政学院张慰丰教授审阅，并提出宝贵意见，在此谨表感谢)
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