蜘蛛丝增强p53抗癌能力,有望开发出广谱mRNA癌症疫苗

2022-03-16 两条咸鱼 生物世界

p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因,超过一半的肿瘤患者带有p53基因突变。p53基因突变是肿瘤发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因,超过一半的肿瘤患者带有p53基因突变。p53基因突变是肿瘤发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

1979p53基因被发现以来,就一直是分子生物学和肿瘤学的明星分子。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索,可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中,p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。

在细胞中,p53能够修复DNA损伤,阻止具有突变或损伤DNA的细胞分裂等功能,从而阻止癌症的发生发展。然而,p53在体内的表达量低,而且其蛋白在细胞中会被迅速分解,因此,如果能稳定地增加p53水平,有望开发出新的癌症治疗方法。

近日,瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员在 Cell 子刊 Structure 上发表了题为:A “spindle and thread” mechanism unblocks p53 translation by modulating N-terminal disorder 的研究论文。

该研究将p53蛋白与天然的高度稳定的蜘蛛丝蛋白的N端结构域融合,构建了一种高表达的、结构更稳定的融合p53蛋白,该蛋白在人类癌细胞中具有完全的生理活性。

研究团队表示,希望基于这一发现最终开发出一款mRNA癌症疫苗,治疗p53基因突变相关的癌症。

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该研究的通讯作者 Michael Landreh 表示,p53是一种非常大且无序的蛋白质,虽然功能强大,但问题在于细胞中只表达少量的p53蛋白,然后快速分解。蜘蛛丝是自然界中最强的聚合物质之一,是由高度稳定的蛋白质长链组成。受此启发,研究团队尝试使用蜘蛛丝蛋白来稳定p53蛋白。

研究团队将p53蛋白与高度可溶性蜘蛛丝蛋白的N端结构域融合,这种融合蛋白显示出高效的翻译。

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使用电子显微镜、计算机模拟和质谱分析,研究团队证实融合蛋白形成了一个紧凑的稳定构象,p53蛋白的无序反式激活域被包裹在了蜘蛛丝蛋白N端结构域周围。

这项研究表明,p53蛋白与蜘蛛丝蛋白N端结构域的融合,有助于增加p53蛋白的翻译水平,并通过形成更致密的结构来增加p53蛋白的稳定性,而且融合蛋白在人类癌细胞中具有完全的生理活性。

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研究团队表示,这项研究证实了减少N端无序可以克服p53翻译效率低下的问题,从而产生构象稳定且具有生物活性的蛋白。

这项研究中融合蛋白是直接通过合成的mRNA表达而来,研究团队表示,在细胞中创造一种更稳定的p53突变蛋白是一种很有前景的癌症治疗方法,希望最终能开发出一款基于mRNA的癌症疫苗。当然,目前还需要进一步验证这种融合的p53蛋白在细胞中将被如何处理,以及剂量毒性问题。

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.str.2022.02.013

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  1. 2022-03-18 jing0309

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  2. 2022-03-18 zhishijing

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