Science Translational Medicine:时洪雪等人发现,靶向CD47不仅能治疗癌症,还能改善NASH的肝纤维化

2022-11-29 王聪 “生物世界”公众号 发表于上海

在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中,肝细胞的坏死性凋亡的受损有助于NASH的肝纤维化。而靶向抑制这些坏死性凋亡肝细胞(necHC)的“被吃我”信号CD47-SIRPα,能够减少NASH的肝纤维化。

CD47,是人体中由CD47基因编码的跨膜蛋白,属于免疫球蛋白超家族。自20世纪80年代以来,CD47就被发现在多种人类血液肿瘤及膀胱癌、脑瘤等部分实体瘤中高表达。

2009年,斯坦福大学医学院著名癌症干细胞专家 Irving Weissman 教授在 Cell 发表论文,表明肿瘤细胞高表达CD47,通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α(SIRPα)结合,释放“别吃我”(Don't eat me)信号,从而防止肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬。此后,CD47成为新一代热门癌症治疗靶点。

2022年11月15日,斯坦福大学医学院的研究人员在 Cell Stem Cell 发表论文,表明CD47除了被癌细胞作为“别吃我”信号外,衰老的肌肉干细胞可能也使用这种方式来避免被免疫系统淘汰。在接受靶向CD47通路的抗体治疗后,年老的老鼠恢复了年轻的肌肉力量。

2022年11月23日,哥伦比亚大学欧文医学中心时洪雪、Ira Tabas 等人在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为:CD47-SIRPα axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis 的研究论文,该论文还被选为当期封面论文。

该研究表明,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中,肝细胞的坏死性凋亡的受损有助于NASH的肝纤维化。而靶向抑制这些坏死性凋亡肝细胞(necHC)的“被吃我”信号CD47-SIRPα,能够减少NASH的肝纤维化。而且,抗SIRPα抗体治疗不会像抗CD47抗体治疗引起贫血。

这项研究揭示了坏死性凋亡肝细胞(necHC)在NASH的纤维化中的作用,并验证了这一通路可作为治疗靶点。

坏死性凋亡(Necroptosis )是一种新型细胞死亡方式,其有助于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的肝细胞死亡。但NASH中的坏死性凋亡肝细胞(necroptotic Hepatocytes,necHC)的命运和作用尚不清楚。

这项最新研究显示,坏死性凋亡肝细胞(necHC)在人和小鼠NASH肝脏中的积累,与necHC上“别吃我”配体CD47的上调有关,但与凋亡肝细胞无关,并与肝巨噬细胞上CD47受体SIRPα的增加有关,这与巨噬细胞介导的对necHC清除的受损一致。

体外实验中,抗CD47或抗SIRPα均可增强原代肝巨噬细胞对necHC的清除。在诱导性肝细胞坏死性凋亡的小鼠模型中,抗CD47抗体治疗增加了肝巨噬细胞对necHC的清除,抑制了肝星状细胞(HSC)激活标记物,该标记物负责肝纤维化形成。

使用抗CD47、抗SIRPα,或使用腺相关病毒(AAV)递送的shCD47来抑制CD47表达,来治疗两种饮食有道的NASH小鼠模型,结果显示肝脏细胞中的CD47被抑制,促进了肝巨噬细胞对necHC的清除,降低了肝星状细胞(HSC)激活标志物和肝纤维化。而抗SIRPα治疗避免了抗CD47治疗的小鼠贫血的不良反应。

抗SIRPα增加对necHC的吞噬并改善早期NASH小鼠的肝纤维化

这些结果证明,由于CD47-SIRPα的上调,肝巨噬细胞对坏死性凋亡肝细胞(necHC)的清除受损,导致了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的纤维化,并提示了阻断CD47-SIRPα轴,是减少NASH肝脏necHC积累和抑制肝纤维化进展的一种治疗策略。

原始出处:

HONGXUE SHI, et al. CD47-SIRPα axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 23 Nov 2022, Vol 14, Issue 672.

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