Nature：工程化细菌调节肿瘤代谢，促进免疫治疗效果

肿瘤中L-精氨酸的可用性是高效抗肿瘤T细胞反应的一个关键决定因素。肿瘤细胞内的L-精氨酸一般处于一个低浓度状态，因此，增加肿瘤内L-精氨酸的浓度可能会大大增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应，如程序性死亡配体1（PD-L1）阻断抗体。

最近，研究人员研究了L-精氨酸是否可以与PD-L1阻断有协同作用。在携带皮下MC38肿瘤的小鼠中，研究人员进行了测试，并发现每天口服L-精氨酸与抗PD-L1治疗有协同作用，并增加小鼠的存活率。这些数据表明，L-精氨酸和PD-L1阻断疗法协同作用，限制了小鼠的肿瘤生长。

但是，为了达到预期的抗肿瘤效果，必须给小鼠注射相对高剂量的L-精氨酸（每克体重2毫克）。相比之下，一个体重为75公斤的人类病人需要每天摄入150克的L-精氨酸，这几乎是不切实际的。因此，研究人员进一步测试，将饱和的L-精氨酸溶液直接注射到肿瘤中，并观察是否有类似的治疗效果。然而，当单独给药或与抗PD-L1治疗相结合时，研究人员没有观察到肿瘤生长的减少，可能是因为L-精氨酸迅速扩散到肿瘤外。这突出了开发替代手段的必要性，以在肿瘤中局部和持续地增加L-精氨酸的浓度。

L-Arg细菌与PD-L1抑制剂协同作用，促进MC38肿瘤的排斥反应。

由于细菌可以在肿瘤中生存和繁殖，研究人员尝试使用非致病性的大肠杆菌菌株（E. coli Nissle 1917 (ECN)）作为瘤内的、基于合成生物学的细胞疗法，来产生高浓度的局部精氨酸。为此，研究人员使用合成生物学方法开发了一种工程益生菌大肠杆菌Nissle 1917菌株，该菌株可以在肿瘤中定植，并不断地将积累在肿瘤中的代谢废物，氨，转化为L-精氨酸。

研究人员发现，用这些细菌对肿瘤进行定植，可以增加肿瘤内L-精氨酸的浓度，并增加了肿瘤浸润T细胞的数量，此外，其与PD-L1阻断抗体在清除肿瘤方面有明显的协同作用。这些细菌的抗肿瘤作用是由L-精氨酸介导的，并依赖于T细胞。

总之，这些结果表明，工程微生物疗法能够对肿瘤微环境进行代谢调节，从而提高免疫疗法的疗效。

原始出处：

Fernando P. Canale al. Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy. Nature (2021).