抽丝剥茧,探秘APTT延长——APTT延长纠正试验

2023-01-29 闫彬 等 南阳市中心医院 “检验医学”公众号 发表于陕西省

采用甲泼尼龙琥珀酸钠琥珀酸钠激素(40mg/天)治疗后APTT值逐渐降低,连续治疗1周后APTT值降为31.1s,因此患者异常凝血功能得以纠正。

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前 言

患者老年男性,半月前无明显诱因出现发热,最高体温39℃,伴咳嗽,咳白粘痰,伴气喘,活动后加重,无畏寒、胸痛、咯血等不适。有慢性阻塞性肺疾病病史,曾于当地县医院诊治,因无好转而转至我院继续治疗。

入院对症治疗后病情缓解,但常规凝血功能检测发现单独APTT异常升高(97.1s),给予维生素K1注射及输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀一周后,APTT结果无明显好转,遂与检验科血栓与止血实验室老师沟通加做APTT延长纠正试验,结果提示患者存在狼疮抗凝物等抗磷脂抗体,最终检测抗心磷脂抗体(ACA)为阳性,抗β2糖蛋白I抗体为26.53RU/mL(参考范围0-20RU/mL)。更改治疗方案,采用甲泼尼龙琥珀酸钠琥珀酸钠激素(40mg/天)治疗后APTT值逐渐降低,连续治疗1周后APTT值降为31.1s,因此患者异常凝血功能得以纠正。

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案例经过

主要病史:

71岁老年男性,半月前无明显诱因出现发热,最高体温39℃,伴咳嗽,咳白粘痰,伴气喘,活动后加重,无畏寒、胸痛、咯血等不适。至当地诊所给予口服药物后效果欠佳,遂就诊于当地县医院,行CT示:1.右中肺炎性变。2.右上肺陈旧结核。3.慢性炎症、肺气肿;心脏彩超示:1.主动脉瓣钙化2.左室舒张功能减退,输液一周效果差,以“肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等”收住我院,发病以来,神志清楚,精神差,纳差,睡眠一般,小便少,大便便秘,体力明显下降,体重无明显变化。

慢性支气管炎50余年,近10余年来咳嗽咳痰气喘加重,当地医院诊断为“慢性阻塞肺疾病”,反复间断至当地医院住院治疗。发现右侧颈部及右侧腋窝多发淋巴结肿大数月,未予特殊诊治。

既往史:吸烟30余年,1天1包,喝酒20余年,已戒烟戒酒,否认患“高血压”等慢性疾病史,自诉8年前感染“肺结核”,当地防疫部门系统治疗后痊愈。否认患“肝炎”等传染病史及密切接触史,预防接种随当地计划进行,否认手术及重大外伤史,否认输血及献血史,否认食物及药物等过敏史。

患者入院查体:T:36.8℃,P:113次/分,R:23次/分,BP:153/85mmHg,体格检查:神志清楚,精神差,双肺叩诊呈清音,双肺呼吸音粗,可闻及湿性啰音及哮鸣音,心律齐,心音正常,双下无水肿。右侧颈部可触及较大一枚约3*2cm肿大的淋巴结,双侧腋窝均可触及数枚肿大的淋巴结,右侧较大者约4*3cm,质稍硬,活动较差,有压痛,左侧腋窝较大一枚约2*2cm肿大的淋巴结。动脉血气分析(2021.12.05):PH:7.52,PCO2:44mmHg,PO2:64mmHg,K+:2.9mmol/L,钠:134mmol/L,离子钙:1.02mmol/L,BE:11.08mmol/L,Lac:1.0mmol/L,SO2:96%。

诊疗计划:

1.完善常规辅助检查,如血常规、电解质、肝肾功、电解质、肺功能、IL-6、PCT等(评估感染程度)、患者气喘,不能除外心源性哮喘、心肌梗塞、肺栓塞,完善心肌酶、BNP、D二聚体检查;既往结核病史,复查结核特异性细胞因子及抗酸染色等。

2.抗感染:老年男性患者,抵抗力低下,既往长期吸烟病史,本次出现气喘、咳嗽加重,咳白粘痰,体质差,院外反复治疗效果差,考虑重症肺炎,给予“左氧氟沙星+注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠”抗感染治疗;

3.咳嗽、咳白粘痰,咳痰费力,给予“吸入用乙酰半胱氨酸”雾化,同时给予机械排痰促进深部痰液排出。动脉血气示低氧血症,给予吸氧治疗;K+偏低,给予口服氯化钾口服液补钾治疗,患者食欲差,给予改善食欲药物多潘立酮及助消化药物多酶片治疗。患者有多发淋巴结肿大,不排除淋巴瘤的可能性,进一步完善相关辅助检查,必要时可行淋巴结活检,据情调整治疗方案。

诊疗经过:

患者自入院后即对症治疗,入院后首次检查结果如下:NT-proBNP885ng/mL,D-dimer 1.060mg/L,PCT 0.29ng/mL。血常规:白细胞计数:4.94*10^9/L,红细胞计数:3.54*10^12/L,血红蛋白浓度:92g/L,血小板计数:186*10^9/L,平均血红蛋白浓度:301g/L,RBC分布宽度:66.8fL,嗜酸粒细胞计数:0.00*10^9/L,嗜酸性粒细胞比值:0.00%,红细胞压积:30.60%,RBC分布宽度:21.2,红细胞沉降率激光法:45mm/H,

肝肾功能:肌酐:48.35umol/L,尿素氮:3.58mmol/L,总蛋白:57.16g/L,谷丙转氨酶IFCC法:29U/L,谷草转氨酶比色法:40U/L,肌酸激酶比色法:34.5U/L,乳酸脱氢酶比色法:781.05U/L,碱性磷酸酶比色法:133.3U/L,直接胆红素重氮法:8.0umol/L,C反应蛋白:52.11mg/L,羟丁酸脱氢酶比色法:606U/L,钠:134.47mmol/L,氯:96.86mmol/L,白介素6:22.38pg/mL,

血凝常规(2021-12-7):活化部分凝血活酶时间:97.10秒,纤维蛋白原:4.85g/L,凝血酶原时间:16.90秒,凝血酶时间:16.90秒,PT百分活动度:63.00%,PT国际标准化比值:1.35。

患者此次发病为慢性阻塞性肺疾病急性发作期,炎症因子指标白介素6、C反应蛋白、PCT均高于正常,当前给予抗感染治疗。化验提示活化部分凝血活酶时间偏高,出血的风险高,嘱其避免剧烈活动以免引起大出血等,必要时请血液科会诊。给予静脉输入维生素K1,复查血凝常规。

此后连续一周给予维生素K1注射,新鲜冰冻血浆和冷沉淀输注,未见APTT好转。之后联系检验科、血液科会诊,进行APTT延长纠正试验,结果发现APTT混合型血浆纠正试验(2021.12.14):APTT1(患者):103.1s;APTT2(正常混合血浆):22.8s;APTT3(1:1混合血浆即刻检测):69.5s;APTT4(患者孵育2h):135.8s;APTT5(正常混合血浆孵育2h):40.9s;APTT6(1:1混合血浆孵育2h):105s;APTT7(分别孵育2h后,1:1混合血浆):102.9s;RosnrrIndex(RI):孵育前:45.3%,孵育2h后:47.2%,孵育后延长时间(APTT6-APTT7):2.1s。

APTT延长纠正试验提示患者存在狼疮抗凝物等抗磷脂抗体,遂给予凝血因子全套、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体及自身免疫性抗体检测,结果凝血因子全套(郑州金域临川检验中心2021.12.12):凝血因子II活性测定,43.4%;凝血因子V活性测定89.5%;凝血因子VII活性测定31.4%;凝血因子VIII活性测定32.6%;凝血因子IX活性测定13.8%;凝血因子X活性测定41.5%;凝血因子XI活性测定16.5%;凝血因子XII活性测定6.4%。

抗心磷脂抗体(ACA)为阳性,抗β2糖蛋白I抗体为26.53RU/mL(参考范围0-20RU/mL),抗核抗体:1:100-,Sm,免疫印迹:阴性,线粒体M2亚型M2,免疫印迹:弱阳性,质控Co:阳性。故而该患者诊断为系统性红斑狼疮继发抗凝脂综合征致凝血功能异常。

后采取甲泼尼龙琥珀酸钠琥珀酸钠40mg/天,连续治疗APTT值逐渐降为31.1s,期间右侧颈部淋巴结穿刺组织免疫组化提示炎症改变,因此排除血液系统恶性肿瘤。激素治疗1周后评估凝血功能发现均已恢复正常。

03

案例分析

检验分析:

患者为老年慢阻肺急性加重期,电解质紊乱(低钾、低钙、低钠血症)、低氧血症,临床医师对症治疗,检验结果与患者的病情相符,见图1和2。

图1 患者入院血常规检测结果

图2 患者入院常规生化及感染指标检测结果

但患者凝血功能检测中的单独APTT异常升高(初次检测97.1s,参考范围28-42秒),见图3。

图3 患者入院首次血凝常规检测结果

APTT升高常见的原因包括采血量不足、凝血因子缺乏、使用肝素、抑制物干扰等。

患者2021年12月7日入院,12月8日送检的全套凝血因子活性(除V因子)均下降,难道证明患者为凝血因子缺乏,见图4。

图4 患者凝血因子全套检测结果

然而,患者持续一周注射维生素K1以及输注冷沉淀和冰冻血浆但APTT结果无好转,每次查看血凝常规标本状态无异常,咨询护理人员采血也是正确、顺利的,与临床医师沟通后得知也未对患者给予常见的肝素等抗凝药物。

因此,根据最新出版的《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》,该患者符合不明原因引起APTT延长5s以上,故而2021年12月14日与血栓与止血实验室沟通后,送检了APTT延长纠正试验。结果发现RosnrrIndex(RI):孵育前:45.3%,孵育2h后:47.2%,孵育后延长时间(APTT6-APTT7):2.1s。根据纠正试验结果,提示患者可能存在狼疮抗凝物等干扰物,见图5。

图5 患者APTT延长纠正试验检测结果

患者进一步行抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体检测,结果证实均为阳性,而之前患者凝血因子全套检测应该是受到自身抗体影响而表现得假性减低,见图6和7。

图6 患者抗心磷脂抗体检测结果

图7 患者抗β2糖蛋白I抗体检测结果

遗憾的是,患者未能检测抗磷脂抗体中最为常见的狼疮抗凝物,因此对于准确评估患者的抗磷脂抗体情况略显不足,但该缺憾并未影响现有结果对患者诊疗方案的修订,最终患者APTT异常升高的情况得以好转,见图8。

图8 患者入院后APTT检测的动态变化结果

临床分析:

患者年龄偏大,为慢阻肺急性加重期,因在当地县医院治疗不佳入我院继续治疗。患者病情与检查结果基本一致。由于患者活动受限,感染严重,加之已在当地治疗一段时间,因此静脉血栓形成风险较高,故而入院即进行了血凝常规检查,结果发现APTT异常升高。

该患者其它临床症状在对症治疗后均有好转,但针对APTT升高给予新鲜冰冻血浆和冷沉淀经验治疗一周后仍未见好转,很大程度上说明了患者体内凝血因子并非缺乏。因此与相关科室会诊后加做了APTT延长纠正试验,并根据试验加做了抗磷脂抗体检测,结果证实患者为系统性红斑狼疮继发的抗磷脂综合征(高度怀疑),见图9(注:抗磷脂抗体至少检测2次阳性,间隔至少12周,具有诊断抗磷脂综合征的意义)。

然后给予甲泼尼龙琥珀酸钠琥珀酸钠40mg/天,见图10。期间右侧颈部淋巴结穿刺组织免疫组化提示炎症改变,因此排除血液系统恶性肿瘤,见图11。激素治疗一周后患者症状明显好转,复查凝血常规证实患者凝血功能恢复,见图12。

图9患者加做的自身抗体检测结果

图10患者入院期间针对APTT延长治疗方案的变化

图11 患者右侧颈部淋巴结穿刺组织免疫组化结果

图12 患者激素治疗一周后的凝血常规检测结果

04

知识拓展

该患者为老年慢阻肺患者,活动受限,常规血凝检查时发现APTT异常升高。APTT升高的常见原因有标本采血不足或不顺、使用肝素、凝血因子缺乏、抑制物干扰等。前两种原因可通过与临床护士及医师沟通排除,本例患者通过电话沟通得知即不存在上述两种原因。

凝血过程中,从XII因子至VIII因子这一部分为内源途径,这一途径包括了凝血因子和磷脂。从X因子到最后的纤维蛋白多聚体为共同途径,这一途径同样包括了凝血因子和磷脂。APTT检测原理是将外源性的磷脂,表面活性剂(高岭土/鞣花酸/硅藻土等)以及抗凝的患者血浆混合后在37℃下孵育几分钟,再向混合样本中加入CaCl2后测试样本凝固的时间,见图13。

图13 凝血瀑布内源性途径和共同途径示意图

由此可知若血浆中凝血因子缺失达到一定程度或者存在抗磷脂抗体,则会影响APTT的检测,造成APTT升高。新鲜冰冻和冷沉淀含有丰富的凝血因子,本例患者初诊APTT延长,按照经验判断有出血风险,因此输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀,然而持续一周未见改善,因此患者APTT延长并非凝血因子缺乏所致。

APTT延长纠正试验提示含有狼疮抗凝物等抗磷脂抗体,而这类抗体也会干扰凝血因子活性的检测。一般情况下,真正的凝血因子缺乏患者往往是一种或几种因子缺乏,全套凝血因子缺乏的患者极为少见。本例患者全套凝血因子活性降低,因此该结果也在一定程度上提示存在干扰物影响了凝血因子活性的检测。所有的一切推断均被此后的抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体阳性所证实。

抗磷脂抗体(APL)是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称。APL主要存在于抗磷脂综合征(APS)等自身免疫病患者中,是APS最具特征的实验室指标。APL亦是血栓形成和病理妊娠的危险因素。其中狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂(ACL)抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPⅠ)抗体作为APS分类标准中的实验室指标。

APL至少检测2次阳性,间隔至少12周,具有诊断意义。APS分为原发性和继发性,以SLE继发最为常见,占30%。APS相关临床表现涉及多个器官,其中肺部表现尤为广泛。据报道大约1/3的患者在APS诊断时存在血栓,而38.9%的患者则在病程中发生静脉血栓,这类患者中14.1%发生PE。

APL阳性是公认的静脉血栓栓塞症的独立风险预测因素。高抗体滴度血栓形成风险明显高于低抗体滴度,多种抗体阳性风险高于单种抗体阳性,APL三种抗体皆阳是血栓最强风险预测指标。本案例患者为老年男性,长期活动不便,且APL至少有两种为阳性,为血栓形成的高发人群,庆幸的是,截止患者凝血功能恢复正常,一直未发生血栓事件。

05

案例总结

本例患者为老年男性,有慢阻肺病史,近来病情加重,活动受限,因此要警惕血栓形成风险。在例行凝血功能检查中发现,凝血功能均大致正常,单独APTT异常升高,然而临床医师查看患者体征后并未发现出血征兆,因此经验性使用新鲜冰冻血浆和冷沉淀纠正APTT结果。

凝血因子缺乏是导致APTT延长最常见的原因,并且最初凝血因子全套(除V因子)均显示因子活性降低,因此患者的初诊治疗并无不妥,然而持续一周输注无效,那是什么原因导致的呢?在与血栓与止血实验室老师沟通后,加做APTT延长纠正试验,后续的一系列检测证实该患者是系统性红斑狼疮继发的抗磷脂综合征导致APTT延长(高度怀疑),因此激素治疗后凝血功能明显好转,并且推断抗磷脂抗体干扰了凝血因子活性的检测,因子活性为假性降低。

面对APTT延长的患者,很多医师都认为要警惕出血风险,然后APTT延长需要甄别具体原因,如果患者是因为存在抗磷脂抗体而导致APTT延长,则更应该防范血栓风险。在对本例患者的诊疗中,临床医师遇到棘手问题积极与检验科老师沟通交流,及时获得了增加相关检测的建议,更改了治疗方案,最终获得了良好的转归。

06

专家点评

南阳市中心医院医学检验科杜伟鹏主任

APTT检测是用来评估患者出血风险的常规凝血功能检测。一般认为,APTT延长往往提示患者有较高的出血风险。然而,临床上偶然会遇到APTT延长的患者反而发生了血栓事件,这就说明APTT延长≠发生出血,因此,必须明白APTT延长的真正原因才能对症治疗。然而各级医疗机构的资源有限,很多辅助确诊实验还无法开展,APTT延长纠正试验作为一种判断APTT延长的筛查试验,不需要额外试剂,检测速度快且成本低,非常适合基层实验室开展。本例患者即是主管医师与检验科老师良好沟通后,通过APTT延长纠正试验快速确定了患者APTT延长的原因,从而确定本案例患者为系统性红斑狼疮继发的抗磷脂综合征导致凝血功能障碍(高度怀疑),及时将治疗方向从防范出血转向预防血栓,促进了患者的早诊断早治疗。

本案例充分体现了检验科室与临床沟通的重要性,合适准确的实验室检查对确定诊疗方案带来了重要参考价值。检验与临床的双向沟通为今后更加高效开展临床工作带来了新的探索。

参考文献

[1]中国研究型医院学会血栓与止血专委会. 活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2021,44(8):690-697.

[2]王兆钺. 抗磷脂综合征血栓与出血的机制与治疗[J]. 中华血液学杂志,2017,38(11):994-996.

[3]张金,樊钟琦,王培松,等. 抗磷脂综合征中相关肺部疾病表现[J]. 中华风湿病学杂志,2021,25(2):139-143.

 

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