Nat Med:axi-cel对比tisa-cel治疗809例R/R DLBCL的真实世界分析

2022-09-27 聊聊血液 聊聊血液

CD19 CAR T 细胞疗法在治疗多种组织学亚型淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤)方面均显示出令人印象深刻的疗效和可控的毒性。

CD19 CAR T 细胞疗法在治疗多种组织学亚型淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤)方面均显示出令人印象深刻的疗效和可控的毒性。Tislecagenleucel (tisa-cel) 和 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 是两种 CAR T 产品,最初均是获批用于治疗≥3线 DLBCL;Tisa-cel 是一种基于 4-1BB 共刺激结构域的二代CAR T,而 axi-cel 是基于CD28。在 JULIET 和 ZUMA-1 关键研究中, tisa-cel 和 axi-cel 的最佳 ORR/CRR 分别为52%/40%和82%/58%;最近更新的 ZUMA-1 5年随访表明此背景下约40%的患者可通过 CAR T 治愈。

在过去2年中,许多真实世界报道证实了 CAR T 在 DLBCL 中可达到高缓解率、延长缓解持续时间和生存期,并且引人注目的是,尽管在临床试验中患者严格选择,但在非试验环境中的疗效似乎与关键研究中结果相似,并且由于使用抗白细胞介素-6和类固醇的早期缓解策略,真实世界的毒性似乎还显著降低。

许多参数可影响 CAR T 的疗效和安全性,例如产品生产期间使用桥接疗法控制疾病进展、肿瘤体积(tumor bulk)或白细胞单采与输注之间的延迟。因此这一快速发展的领域对于真实世界证据 (RWE) 研究的需求也达到历史巅峰。

临床试验的粗缓解率和安全性报告表明,与 tisa-cel 相比axi-cel 的疗效和毒性均更高,但由于研究设计之间存在较大差异,这一结论可能会产生误导:(1)ZUMA-1入组了原发纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 患者,但 JULIET 未入组;(2)ZUMA1中作为预处理方案的氟达拉滨和环磷酰胺剂量较高; (3) 在 CAR T 生产期间, JULIET 研究允许使用桥接化疗控制疾病进展,而 ZUMA-1研究不允许。后者带来了极大的偏倚,导致研究间无法直接比较,因为侵袭性更强的淋巴瘤患者通常不能免于白细胞单采和清淋之间的桥接治疗。

匹配调整的间接比较 (matching-adjusted indirect comparisons,MAIC) 来比较不同的 CAR T 产品已有报道,它使用一项研究的单个病例数据 (inpidual patient data,IPD) 和另一项研究的试验水平数据形成人群校正的治疗间间接比较。最近报告的一个MAIC 表明,axi-cel在疾病控制方面优于tisa-cel,但毒性也显著更高。此外,即使越来越受欢迎,但此类统计方法仍存在许多偏倚。

自2019年以来,法国卫生当局要求对理论上有 CAR T 治疗适应症的每例患者进行广泛的数据收集,因此淋巴瘤研究协会 (LYSA) 和淋巴瘤学术研究组织 (LYSARC) 建立了 DESCAR-T 登记处,以满足该监管要求,并进行全面的 RWE 研究。

鉴于tisa-cel与 axi-cel 之间的疗效和安全性对比尚不充分,法国里昂医院(Hospices Civils de Lyon)Emmanuel Bachy教授牵头,基于DESCAR-T 登记处所有接受市售 CAR T 治疗的法国 DLBCL 患者数据,进行了一项基于单个病例数据(IPD)的匹配对比。研究结果近日发表于《Nature Medicine》。

研究结果

患者和结局

2019年12月至2021年10月期间,来自23个法国中心的809例既往接受过≥2线治疗的R/R DLBCL患者有axi-cel或tisa-cel的商业CAR T订单,并在DESCAR-T中注册(图1)。

患者特征见表1。

 

患者中位年龄为63岁,61%的患者为男性。既往治疗线的中位数为3,21%的患者既往接受过干细胞移植。末次治疗结束日期与 CAR T 顺序之间的中位时间为35天。大多数患者 (n= 604,75%) 为 DLBCL NOS或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL);127例患者 (16%) 为滤泡性淋巴瘤转化(tFL);35例患者 (4%) 患有原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL);24例患者 (3%) 为边缘区淋巴瘤转化 (tMZL);少数患者 (n= 19;2%) 为其他组织学类型(11例患者为富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 (T/HRLBCL);4例患者为原发中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 全身复发;4例患者为DLBCL腿型)。

中位随访13个月,从订购CAR T起计算的预测中位 OS 为17个月 (图2a蓝线)。

 

 

809例订购 CAR T 产品的患者中有60例在白细胞单采和清淋之间进展或死亡,另20例因医生决定或因其他原因未进行清淋(图1),这80例患者(tisa-cel n = 38,axi-cel n = 42)根据 CAR T 产品(axi-cel或tisa-cel)的OS预期非常差且相似(P = 0.48)。最后729例患者接受了清淋和 CAR T 输注,该患者亚群的特征见表1。从输注计算的中位 OS 为19.0个月,中位PFS为5.6个月(图2a,b)。

倾向评分匹配

倾向评分是给定一组观察协变量的患者接受一种治疗或另一种治疗的条件概率,倾向评分匹配 (PSM) 的目的是平衡 axi-cel 和 tisa-cel 组之间的协变量,以解释所有可能测量的混杂变量(即与测量结果和使用的 CAR T 产品均有因果关系的变量)(图3a)。对于PSM,在输注 CAR T 产品的729例患者中,匹配前剔除了34例 PMBCL 患者(tisa-cel未获批)和23例匹配变量缺失数据超过25%的患者(图1),匹配的最终人群包括tisa-cel 组253例患者和axi-cel 组419例患者。根据 CAR T 产品的患者特征详见表1。PFS和 OS 的单变量预后分析证实,许多患者特征与结局显著相关,在比较 CAR T 产品的疗效时也是潜在的混杂因素;对14个参数进行严格的 PSM 后,几乎所有匹配协变量的标准化平均差异 (SMD) 绝对值均小于0.1。PSM 导致各中心和根据个体协变量的 CAR T 产品使用分布非常平衡。

即使如此, tisa-cel组患者的疾病严重程度仍略高于axi-cel组患者,表现为aaIPI 2-3分的比例较高 (57.9% vs 47.9%)。在1:1匹配人群(n= 418;axi-cel 209例,tisa-cel 209例)中,axi-cel和 tisa-cel 治疗患者的最佳 ORR/CRR 分别为80.4%/60.3%和66.0%/42.1%(ORR和 CRR 比较均为P< 0.001;表2)。中位随访11.7个月,axi-cel和 tisa-cel 的缓解持续时间 (DOR) 无显著差异(axi-cel的1年 DOR 为53.8%,而 tisa-cel 为41.8%,P= 0.106;图3b)。根据缓解质量(CR对比PR),DOR无进一步显著差异 (图3c)。但axi-cel的1年 PFS 为46.6%,tisa-cel为33.2%(HR= 0.61;P= 0.0003;图3d和表2);与 tisa-cel 输注后相比,axi-cel输注后 OS 也显著改善(1年OS 63.5%与48.8%;HR= 0.63;P= 0.0072;图3e和表2)。

 

逆概率处理加权

逆概率处理加权(Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW)是另一种方法,其中根据接受一种治疗或通过倾向评分估计的另一种治疗的逆概率为患者分配权重。IPTW 产生了一个伪人群,在每个治疗组中患者协变量的分布是平衡的,IPTW 后几乎所有匹配协变量的 SMD 绝对值均小于0.1。

IPTW 用于支持 PSM 分析的结果,也可以在接受 axi-cel 或 tisa-cel 治疗的两个患者人群之间进行适当比较。使用这种统计方法发现 axi-cel 的 ORR/CRR 较tisa-cel显著更高,PFS和 OS 更长(表2)。还要值得注意的是,在 PSM 分析中未观察到 DOR 差异。

倾向评分匹配人群中的安全性

在匹配人群 (n= 418) 中,axi-cel 组180/209例 (86.1%)患者出现任何等级的细胞因子释放综合征 (CRS),而tisa-cel 组为158/209例 (75.6%)患者(表3)。无论 CAR T 产品如何,大多数 CRS 均为1级或2级,且axi-cel 组1-2级 CRS 的发生率显著高于 tisa-cel 组 (80.9% vs 66.5%;P < 0.001),而≥3级 CRS 无显著差异(tisa-cel和 axi-cel 组分别为9.1% vs 5.3%;P= 0.130)。

 

ICANS方面,axi-cel组的低级(即≤2级)和严重(即≥3级)ICANS频率均显著高于 tisa-cel 组(表3)。35%的患者在输注 axi-cel 后出现1-2级ICANS,而tisa-cel组为19.1% (P< 0.001);≥3级ICANS 分别为29例 (13.9%)和6例 (2.9%) (P< 0.001)。

与 tisa-cel 相比axi-cel的血液学毒性也显著更频繁且更严重(表3)。CAR T输注后1个月时,axi-cel组和 tisa-cel 组分别有64.6%和39.2%的患者出现任何级别血细胞减少,34.0%和12.4%的患者出现≥3级血细胞减少(表3)。与 tisa-cel相比,axi-cel输注后血液学毒性显著升高,且在所有血液学谱系中均一致(即中性粒细胞减少、贫血和血小板减少;表3)。CAR T 输注后3个月的长期血细胞减少也是如此(表3)。值得注意的是清淋前未观察到 axi-cel 或 tisa-cel 治疗患者之间的血细胞减少症存在显著差异,这意味着 axi-cel 的过高血液学毒性并不能归因于显著的基线差异。

匹配人群中未观察与 axi-cel 相关的5级CRS,而有2例与 tisa-cel 相关的CRS。axi-cel组报告了1例5级ICANS,但 tisa-cel 组未报告。在匹配人群中未报告与 CAR T 输注直接相关的其他5级不良事件。

亚组分析

首先,在 PSM 人群中根据年龄段(≤70岁和> 70岁)评估了结局。在年龄≤70岁和 > 70岁的患者中,axi-cel输注后的 PFS 均显著长于 tisa-cel:≤70岁患者的中位 PFS,axi-cel 和 tisa-cel分别为5.9个月和3.1个月 (P= 0.0128),> 70岁患者分别为未达到和3个月 (P= 0.0026)。对于OS,在两个年龄段中axi-cel的生存期也更长,但≤70岁的患者中未达到统计学显著性(≤70岁组P= 0.0779,> 70岁组P= 0.0167)。

其次,由于 CAR T 在大肿瘤体积情况下的效力可能取决于共刺激结构域的类型,因此根据作为肿瘤体积(tumor bulk)相关因素的最大淋巴结或结外包块的最长直径(即≤5 cm或> 5 cm)评估了疗效。结果与 tisa-cel相比,axi-cel输注后 PFS 显著延长且与肿瘤体积无关:无大包块时,axi-cel组的中位 PFS 为7.9个月,tisa-cel组为3.5个月 (P= 0.0164);而存在大包块的情况时分别为8.2个月和2.1个月 (P= 0.0023)。因此无论肿瘤体积如何,axi-cel的结局均优于tisa-cel,这也适用于OS。

结论

本研究分析了809例订购 CAR T 的患者,他们是在第二次或后续复发的真实世界 DLBCL。整个患者队列中,CAR T订购和 CAR T 输注患者的中位 OS 分别为17个月和19个月。值得注意的是,在严格 PSM 统计方法后考虑的418例患者的1:1匹配人群中,tisa-cel和 axi-cel 的 ORR/CRR 分别为66%/42%和80%/60%,这一结果反映了两项关键研究的缓解率:JULIET和ZUMA-1(分别为52%/40%和82%/58%)。同样,tisa-cel组的中位 OS 为11.2个月,而 axi-cel 组中位OS未达到,与 JULIET 和 ZUMA-1 研究近期更新的中位 OS(分别为11.1个月和25.8个月)相呼应。

总结的说,本研究发现在≥3线治疗的 R/R DLBCL 中,与 tisa-cel 相比,axi-cel具有更高的疗效和更高的毒性。虽然这一结果仍需要通过其他具有相似统计方法的大型 RWE 研究来证实,以解释患者特征之间的不平衡,大那本研究的发现仍有助于根据安全性和疗效之间的权衡来完善特定患者 CAR T 产品的选择。

参考文献

Emmanuel Bachy ,et al. A real-world comparison of tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel CAR T cells in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Nat Med . 2022 Sep 22. doi: 10.1038/s41591-022-01969-y

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