队列研究特点与基本要求

队列研究将特定人群分两组或多组，从暴露到结局的方向进行研究。该研究方法可以以现在为观察起点随访至将来某个时间点(前瞻性队列研究)。或者，也可在过去的一个时间段里面确定一个队列，观察到现在为止(回顾性队列研究)。例如:对于辅助生殖技术引起的多胞胎生育的流行病学研究，研究人员可以采用队列研究的方法。随访一组通过辅助生殖技术受孕的孕妇和一组通过自然受孕的孕妇，比较两组多胞胎的发生率，这种研究属于同期队列研究(concurrent cohort study)。或者，研究人员也可以利用现有的病历档案，上溯几年将孕妇分为暴露组和非暴露组，然后追踪病历档案确定其生育的情况(研究结局)。这样的研究方法还是从暴露到结局，只不过资料收集于结局发生之后，这种研究叫做回顾性队列研究。队列研究还有第三种方法，即双向研究法(ambidirectional cohortstudy)。 顾名思义，资料收集是双向的。该方法可用于暴露因素作用后可能会既有短期效应又有长期效应的研究。从上述假设的案例来说，辅助生殖技术也许与多胞胎生育有 关，也可能与多年后卵巢癌有联系。因此，研究人员会追溯研究对象的多胞胎生育的病历档案，也会随访这些妇女今后卵巢癌的发生情况。

队列研究开始时，无论是暴露组还是非暴露组均未出现研究结局。队列研究是明确疾病发病率及其自然史的最佳方法，还可用于研究由单一暴露因素导致的多种研究结局。典型的案例就是研究吸烟(暴露)与中风、肺气肿、口腔癌、心脏病(研究结局)的关系。队列研究同样也适用于罕见暴露的研究:研究人员可以在特定的工作场所招募暴露在罕见因素(例如电离辐射或化学药品)下的工作人群。医院或工厂可以提供大量暴露于特定研究因素下的个体，在普通人群中暴露在这些特定因素的人非常罕见。暴露与否并非为研究人员所定，所以不涉及伦理的问题。队列研究还可以减少生存者偏倚(survivor bias)。生存者偏倚常常让快速致命疾病的研究变得困难。例如分析铲雪和心肌梗死之间的联系，如果采用基于医院的病例对照研究的方法，就会遗漏所有死于途中的心肌梗死患者。而队列研究则是一种偏倚较小(但工作量较大)的方法:按是否铲雪将人群分为两组，比较其心肌梗死的发生率。

队列研究可以计算发病率(incidence rate)、相对危险度(relative risk) 和可信区间。队列研究的其他结局指标还包括寿命表率(life-table rates)、生存曲线(survival curves) 和危害比(hazard ratios ,HR)。这种方式较之仅给出P ，能更好地表达研究结果。

队列研究对暴露和结局应有明确定义:该定义应尽可能客观。对照组(非暴露组)除 了无暴露因素之外，其他各主要方面均应与暴露组相似。而这种相似程度在观察性研究中几乎无法达到，因此研究人员需要检测并控制各种混杂因素。队列研究中选 择偏倚几乎是与生俱来的。例如，如果进行慢跑锻炼和心血管疾病的关系的队列研究，应当考虑到会进行慢跑锻炼的人在其他重要因素(如饮食和吸烟习惯等)上也会与不进行慢跑锻炼的人不一样。理论上来讲，两组之间除了所研究的暴露因素(慢跑锻炼)之外，其他重要方面都应该相似，但实际上这种理想状态几乎不会发生。队列研究也不适用于罕见疾病(如硬皮病)或潜伏期很长的疾病(如肿瘤)。不过几个大型的(当然也是昂贵的)队列研究为我们认识一些少见病的特点作出了突出的贡献。这些研究包括皇家全科医师学院的口服避孕药研究， Framingham 心血管疾病研究，护士健康研究和英国医生研究。

处理失访（loss of follow-up)问题是研究中的一大挑战，因为差异性失访会带来偏倚。中途退出(bail-outs) 并非随机事件。对于延续数十年的队列研究，这一问题尤为突出。随着时间延续，研究对象的暴露状态可能发生改变。例如，使用口服避孕药的妇女可能转为使用宫内避孕器具，或者相反。

在队列研究的框架下面还有多种不同的研究方法，如前后对照研究法[before-after (time series)studies]和巢式病例对照研究法(nested case-control study)(研究限于队列内)。

队列研究的几个要点

谁是潜在患病者? 队列研究的所有研究对象(无论是暴露或是非暴露组)均应是潜在的患病者。举例来说进行过输卵管结扎术的妇女几乎不会，罹患输卵管炎，因此如果要开展盆腔炎的队列研究就不应将其列入研究对象之中。

谁是暴露人群? 有时候，暴露因素的定义不仅仅是要区分"有或无"暴露，还要将暴露进行定量。如最低暴露剂量可能定义为每天14 支或低于14 支香烟，或者3-6 个月的口服避孕药。这样来定义暴露的结果就是研究的组别可能会超过2 个组(如非吸烟组，轻度吸烟组和重度吸烟组)。

谁是合适的对照?非暴露组可以是"内源性"的(相同的时间和地点的人群，如同一个病房)，也可以是"外源性"的。 对于职业性暴露的研究，在同一个工厂中要找到足够的非暴露对照有时候很困难。这时候可以选择同一社区类似的工厂工人作为对照。这样做的前提是假设其他工厂 工人和暴露组工人在所研究结局上的基础危险度是相同的，但这个假设往往不一定成立。更逊于前两种对照方法的是使用人群常模(population norms) 作为对照，例如疾病特异性的病死率。研究者可以比较工厂工人和同年龄同性别普通人群的肺癌病死率。不可避免地，"健康工作者效应" (healthy workereffect) 会导致这样的比较出现偏倚:工作者通常要比不工作者(或者不能工作)更健康。而且，工作带来的福利待遇和经济收入可能会进一步增加偏倚。

结局评定是否公平公正? 不单是指一些以主观感觉为主的综合征如海湾战争综合征、慢性疲劳综合征，以及经前综合征等，对于更多的普通疾病如子宫内膜炎等也是一个挑战。子宫会有多疼?对于主观性结局(如疼痛、皮肤红斑等)，评定者应该不知道研究对象暴露与否，即盲法(blinding)，这非常重要。而对于客观性结局(如发热、死亡等)，盲法则相对不是那么重要。