Sci Immun：日内瓦联合哈佛大学新发现无副作用的免疫疗法

近年来，免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗的领域。然而，健康组织中的炎症反应经常引发副作用，这些副作用可能很严重，导致治疗的永久中止。这种毒性仍然没有得到很好的理解，是免疫疗法的一个主要障碍。

近日，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）和美国哈佛大学医学院的科学家们已经成功地确定了有害的免疫反应和那些针对肿瘤细胞的反应之间的区别，虽然免疫机制相似，但涉及的细胞群却不同。目前，这项发表在Science Immunology上，使我们有可能为癌症患者设想出更有针对性、更有效和更少危险的治疗方法。

基于对病人免疫系统的大规模刺激，免疫疗法已经拯救了许多生命。不幸的是，它们并非没有后果。"当免疫系统被如此密集地激活时，由此产生的炎症反应可能会产生有害影响，有时会对健康组织造成重大损害"，UNIGE医学院病理学和免疫学系及肿瘤血液学转化研究中心的ISREC基金会肿瘤免疫学主席Mikaël Pittet说，"因此，我们想知道，旨在消除癌症的理想免疫反应和可能影响健康组织的不需要的反应之间是否存在差异。识别这两种免疫反应之间的独特元素，确实可以开发出新的、更有效和毒性更小的治疗方法"。

科学家们利用在CHUV和HUG接受治疗的遭受这种毒性反应的病人的肝脏活检样本，研究了起作用的细胞和分子机制，以揭示相似性和不相似性。

类似的反应，但有不同的细胞

在免疫疗法相关的毒性反应中，两种类型的免疫细胞--巨噬细胞和中性粒细胞群--似乎负责攻击健康组织，但不参与杀死癌细胞。相反，另一种细胞类型--树突状细胞群--不参与攻击健康组织，但对消除癌细胞至关重要。Mikaël Pittet解释说："免疫疗法可以触发专门的蛋白质的产生，提醒免疫系统并引发炎症反应。在肿瘤中，这些蛋白质是受欢迎的，因为它们使免疫系统能够摧毁癌细胞。然而，在健康组织中，这些同样的蛋白质的存在可能导致健康细胞的破坏。因此，这些炎症蛋白在肿瘤和健康组织中由如此不同的细胞产生的事实是一个有趣的发现。"

黄色：肝脏巨噬细胞或库普弗细胞，它们分泌 IL-12 蛋白，导致免疫疗法的不良反应。蓝色，血管

树突状细胞非常罕见，而巨噬细胞和中性粒细胞则更为常见。一些巨噬细胞从胚胎发育阶段就存在于我们的大多数器官中，并在我们的一生中一直存在。与以前的想法相反，这些巨噬细胞不一定能抑制炎症，但在免疫疗法的刺激下，可以在它们所在的健康组织中引发有害的炎症反应，从而解释了为什么毒性会影响不同的器官。

中和中性粒细胞，实现双重效益

当巨噬细胞被药物激活时，它们会产生炎症性蛋白。这些反过来又激活了中性粒细胞，后者执行毒性反应。"Mikaël Pittet说："这为通过操纵中性粒细胞限制免疫疗法的副作用提供了可能性。

随后，研究小组通过研究小鼠的免疫反应证实了他们的发现，这些小鼠的细胞活性是用遗传工具来调节的。他们能够确定一个可以被利用来消除这些副作用的漏洞。

毒性影响不同器官

事实上，中性粒细胞产生一些对毒性发展很重要的因素，包括TNF-α，这可能是一个治疗目标。TNF-α抑制剂已经被用于调节关节炎患者的免疫反应，或许在癌症治疗中也可以用来抑制免疫治疗期间中性粒细胞的毒性作用。"此外，抑制中性粒细胞可能是一种更有效的抗癌方式：除了引发毒性反应外，其中一些细胞还促进肿瘤生长。因此，通过设法控制它们，我们可以产生双重的有益效果：克服健康组织的毒性，并限制癌细胞的生长"，Mikaël Pittet总结道。

原始出处：

Marie Siwicki et al. Resident Kupffer cells and neutrophils drive liver toxicity in cancer immunotherapy. Science Immunology .DOI: 10.1126/sciimmunol.abi7083