Diabetes Obes Metab：短期使用达格列净对1型糖尿病患者低血糖意识损害的影响

医源性低血糖是1型糖尿病患者胰岛素治疗最常见的急性并发症。平均而言，1型糖尿病患者每周发生两到三次低血糖事件，每年发生一次严重低血糖事件，定义为认知障碍的出现程度，需要外界帮助才能恢复。及时认识到低血糖(典型症状)是预防严重低血糖的关键。反复性低血糖可导致其习惯性的发生，导致低血糖意识受损(IAH)综合征，影响约25%的1型糖尿病患者，这些人已经失去了及时发现低血糖的能力，从而使发生严重低血糖的风险增加了6倍。IAH的危险因素包括近期低血糖史、低C肽水平和糖尿病持续时间较长。显著的葡萄糖变异可能促进了IAH的发展和持续，可能是由低血糖发生率的增加、对复发的高血糖进行(过于积极的)或不进行纠正导致的。谨慎避免低血糖至少3周可逆转IAH。然而，通常伴随的血糖控制恶化[即糖化血红蛋白(HbA1c)的上升]是这种过程的一个重要限制，在日常临床实践中，许多患者在重新加强血糖控制后又恢复正常。本文主要验证了短期使用达格列净可以提高T1 DM和IAH患者对低血糖的认识的假设。

方法：参与者首先来进行筛查，其中包括病史和标准体检(包括体重、身高、血压、脉率和周围神经病变的筛查)。采血测定糖化血红蛋白(HbA1c)和血肌酐。患者被随机分配到达格列净或匹配的安慰剂组进行交叉治疗8周，两个治疗周期之间有2周的冲洗期。受试者由研究人员选择，并根据我院药剂科管理的随机名单分配给达格列净或安慰剂治疗，以确保研究设计的双盲。随机化是由计算机程序完成的，使用两个受试者的区组，以确保同等数量的参与者将开始使用达格列净或安慰剂进行治疗。在研究药物治疗开始之前，患者接受了酮体测量仪的检查，并建议如何识别(正常血糖)糖尿病酮症酸中毒的潜在症状(例如恶心、呕吐)。如果患者出现(疑似)酮症酸中毒症状，并且无论血糖水平如何，如果自测血酮读数为≥1.5mmolL，则与研究地点联系。达格列净和安慰剂胶囊每日一次，每次10毫克。在研究药物治疗开始后，指导患者将餐内胰岛素水平降低10%，以降低低血糖的风险。参与者每天四点进行血糖监测，并在研究期间记录血糖。胰岛素剂量根据血糖谱进行调整，目标是空腹和餐前血糖水平在4~7 mmol/L，而不发生低血糖。在第1周、第2周、第4周和第6周，通过电话咨询记录胰岛素剂量的适应情况和潜在的副作用。患者在他们的血糖日记中记录了任何低血糖事件，以及他们是否需要某人的帮助。在每个疗程的最后一周，受试者完成7个时间点的血糖监测，并佩戴盲式连续血糖监测仪(Dexcom G6；Dexcom Inc.，圣地亚哥，CA，美国)至少5天。在每个治疗周期结束时，参与者接受改良的高胰岛素、正常血糖和低血糖葡萄糖钳夹(葡萄糖最低点2.5 mmol/L)。在最后治疗周使用盲法连续血糖监测仪。

结果：15例T1 DM合并IAH年龄49.7±14.6岁，男性40%，病程24.1±14.2年，糖化血红蛋白7.5±0.8%(58.6±8.4 mmol/mol)，达格列净治疗可显著改善糖化血红蛋白[-0.32±0.10vs0.22±0.13%(-4.1±0.9vs2.3±1.4 mmol/mol)，达格列净vs安慰剂，p=0.007]和血糖变异性(标准差，2.6±0.2vs3.1±0.3 mmol/L，p=0.029)，但不影响低血糖发生率。在降糖钳夹实验期间，达格列净没有影响症状反应(8.0±3.4vs5.2±1.6，p=0.31)，但显著减少了维持低血糖所需的外源性葡萄糖(3.2±0.3vs4.1±0.4 mg/kg/min，p=0.022)。

图1 在高胰岛素血钳夹期间，达格列净(闭合圈)或安慰剂(开放圈)治疗后A，葡萄糖水平B，葡萄糖输注率(GIR)。Eu: 30分钟降血糖期;Hypo, 45分钟低血糖期;recovery，低血糖后的恢复期。* p < 0. 05。

图2 达格列净和安慰剂治疗期间的正常血糖(白条)和低血糖(黑条)A、自主神经和B神经糖原症状评分

图3 （A-E)使用达格列净(闭合圈)或安慰剂(开放圈)治疗后高胰岛素血症钳夹期间的反调节胰岛素水平。A，肾上腺素；B，去甲肾上腺素；C，皮质醇；D，生长激素；E，胰高血糖素。低血糖，45分钟降糖期；REC，低血糖后恢复期

结论：达格列净治疗8周并未恢复T1 DM患者的低血糖意识和低血糖意识受损，但改善了某些临床方面。

原文出处：

van Meijel LA,  Tack CJ,  de Galan BE,Effect of short-term use of dapagliflozin on impaired awareness of hypoglycaemia in people with type 1 diabetes.Diabetes Obes Metab 2021 Aug 02