Lancet Oncol：绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌一线或二线治疗——内分泌为基础治疗较化疗更优
2019-10-14 唐鹏教授 肿瘤资讯
多项重要的随机临床研究已经证实，内分泌联合靶向治疗用于绝经后HR+/HER2-患者一线或二线治疗，可以带来显着的获益。鉴于此，目前所有主要的国际指南均推荐内分泌为基础的序贯方案应该作为优选方案，除非患者合并内脏危象。然而真实世界数据显示，一线化疗仍然非常常见，即使患者没有合并内脏危象。近日发布在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）的一项大型网络荟萃分析，系统性评估对比了内分泌治疗和化
多项重要的随机临床研究已经证实，内分泌联合靶向治疗用于绝经后HR+/HER2-患者一线或二线治疗，可以带来显着的获益。鉴于此，目前所有主要的国际指南均推荐内分泌为基础的序贯方案应该作为优选方案，除非患者合并内脏危象。然而真实世界数据显示，一线化疗仍然非常常见，即使患者没有合并内脏危象。近日发布在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）的一项大型网络荟萃分析，系统性评估对比了内分泌治疗和化疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌一线或二线治疗的疗效。
背景
在转移性乳腺癌中，HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，约占所有转移性乳腺癌的65%。尽管这类患者较其他亚型乳腺癌患者预后更好，但总体而言，患者的总生存仍有待改善，中位OS仅为36个月。雌激素受体信号通路是驱动这类肿瘤生长最主要的信号通路，抗雌激素为基础的治疗仍然是目前最有效的治疗。过去十年，随机对照研究为这类患者带来一些创新性的治疗策略，在内分泌治疗敏感和耐药人群中，引入了一些新的靶向治疗联合内分泌治疗。其中最值得一提的是mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂哌拉西利、ribociclib和abemaciclib，均和内分泌治疗联合使用。多项重要的随机临床研究已经证实，这些联合方案用于绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者一线或后线治疗，可以带来显着的获益。鉴于此，目前所有主要的国际指南均推荐内分泌为基础的序贯方案应该作为优选方案，除非患者合并威胁生命的内脏转移或出现内脏危象。然而，来自真实世界的数据显示，一线化疗仍然非常常见，即使患者没有合并内脏危象。这一治疗策略可能部分归因于既往没有在这一亚型的乳腺癌患者中进行内分泌和化疗为基础治疗的直接比较。为了给这类患者的治疗提供更多证据，研究者进行了这一全面的荟萃分析，以评估在一线或二线治疗中有随机临床研究数据的一些内分泌治疗和化疗方案。
方法
系统性检索了2000年1月1日—2017年12月31日期间发表的Ⅱ~Ⅲ期随机对照临床试验，评估化疗联合或不联合靶向治疗，以及内分泌治疗联合或不联合靶向治疗，用于绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌一线和/或二线治疗的疗效。此外一些与这一主题相关的近期发表的数据也纳入这一分析：包括MONALEESA-3，BOLER-6，SOLAR-1。主要研究终点为无进展生存期PFS（定义为随机至死亡或疾病进展时间）和至进展时间（定义为随机至肿瘤进展时间）。如果随机对照研究中同时报道了这2个数据，则将PFS纳入荟萃分析。次要终点为客观缓解率。探索性终点为3~-5级不良事件发生率。
结果
共140项随机研究满足入组标准纳入荟萃分析，其中114项（81%）纳入PFS和TTP的HR分析，见下图1；135项（96%）纳入ORR的ORs分析(图2)。总体而言，共50029例患者纳入荟萃分析，患者的年龄为45.6至72.6岁（中位年龄为58岁），随访时间从4.2个月到60个月不等，中位随访时间为20个月。
所有的治疗均与阿那曲唑进行对比，因为这是纳入这一网络荟萃分析中最常见的对照组。此外，所有的治疗还均与哌柏西利联合来曲唑进行对比，因为这是第一个获批的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗组合，与其他几个CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗组合一道，是目前的一线标准治疗。
在主要研究终点PFS和TTP的对比上，23个治疗方案显着优于阿那曲唑，包括新的一线标准治疗哌柏西利联合来曲唑（HR 0.42；95%CI：0.25~0.70）；ribociclib联合来曲唑（HR 0.43；95%CI：0.24~0.77）；abemaciclib联合来曲唑或阿那曲唑（HR 0.42；95%CI：0.23~0.76）；以及二线治疗方案哌拉西利联合氟维司群（HR 0.37；95%CI：0.23~0.59）、ribociclib联合氟维司群（HR 0.48；95%CI：0. 31~0.74）、abemaciclib联合氟维司群（HR 0.44；95%CI：0.28~0.70）、依维莫司联合依西美坦（HR 0.42；95%CI：0.28~0.67），以及在PIK3CA突变患者中获批的alpelisib联合氟维司群（HR 0.39；95%CI：0.22~0.66）。在含有化疗联合或不联合靶向治疗的方案中，也有一些方案优于阿那曲唑，包括氟尿嘧啶联合表柔比星和环磷酰胺（HR 0.47；95%CI：0.26~0.93），紫杉醇联合贝伐珠单抗（HR 0.39；95%CI：0.18~0.88），卡培他滨（HR 0.41；95%CI：0.24~0.76）和艾立布林（HR 0.45；95%CI：0.23-0.89）。未发现任何治疗方案优于哌柏西利联合来曲唑。然而，哌柏西利联合来曲唑还显着优于氟维司群联合阿那曲唑（HR 0.47；95%CI：0.27~0.83）、氟维司群标准剂量（HR 0.52；95%CI：0.30~0.91）、阿那曲唑 （HR 0.42；95%CI：0.25~0.70）、来曲唑（HR 0.55；95%CI：0.40~0.74）、依西美坦（HR 0.43；95%CI：0.25~0.75）和他莫昔芬（HR 0.38；95%CI：0.24~0.61）。
所有方案与含CDK4/6抑制剂为基础的方案比较，观察到相似的结果。
在3个CDK4/6抑制剂联合AI方案的PFS对比上，未观察到显着差异：哌柏西利联合来曲唑vs ribociclib联合来曲唑（HR 0.98； 95%CI：0.58~1.66），哌柏西利联合来曲唑vs abemaciclib联合阿那曲唑或来曲唑（HR 1.01； 95%CI：0.59~1.70），abemaciclib 联合阿那曲唑或来曲唑vs ribociclib联合来曲唑（HR 0.97； 95%CI：0.53~1.78）。此外，3个CDK4/6抑制剂联合氟维司群的PFS对比上，也未观察到显着差异：哌柏西利联合氟维司群 vs abemaciclib联合氟维司群(HR 0.83；95% CI：0.47~1.46)，哌柏西利联合氟维司群vs ribociclib联合氟维司群（HR 0.77； 95%CI：0.44~1.35），abemaciclib联合氟维司群vs ribociclib联合氟维司群（HR 0.93； 95%CI：0.54~1.61）。
在次要终点ORR的评估上，27个治疗方案显着优于阿那曲唑。在内分泌治疗联合或不联合靶向治疗的方案中，最有临床意义的方案为依维莫司联合依西美坦（OR 4.50；95% CI：1.35~15.55）和abemaciclib联合氟维司群 (3.60；1.22~10.77)。而哌柏西利联合来曲唑(1.85； 0.59~5.69)，ribociclib联合来曲唑 (2.34； 0.65~8.48)， abemaciclib联合阿那曲唑或来曲唑(2.28； 0.62~8.29)，哌柏西利联合氟维司群(2.61； 0.80~8.66)和ribociclib联合氟维司群 (1.81； 0.61~5.38)方案均未显着优于阿那曲唑。此外，一些化疗联合或不联合靶向治疗方案优于阿那曲唑，包括紫杉醇联合贝伐珠单抗 (OR 16.48； 95% CI 2.30~119.82)、紫杉醇每周方案(15.0； 1.93~116.16)和多西他赛每3周方案联合艾立布林(7.64； 1.12~48.89)。以哌柏西利联合来曲唑为对照，除紫杉醇每周方案联合贝伐珠单抗以外(OR 8.95； 95% CI 1.03~76.92)，未观察到任何方案取得显着更高的ORR。然而，没有观察到任何其他CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案相比于临床获批的化疗为基础的方案，可以取得显着更高的ORR。哌柏西利联合来曲唑vs ribociclib联合来曲唑的ORR无显着差异(OR 0.79； 95% CI 0.25~2.53)，哌柏西利联合来曲唑vs abemaciclib联合阿那曲唑或来曲唑的ORR也无无显着差异(0.81； 0.25–2.65)， ribociclib联合来曲唑vs abemaciclib 联合阿那曲唑或来曲唑的ORR也无显着差异(1.03；0.27~3.91)。此外，CDK4/6抑制剂联合氟维司群方案对比，ORR也无显着差异：哌柏西利联合氟维司群 vs abemaciclib 联合氟维司群(OR 0.72； 95% CI：0.18~2.98)，哌柏西利联合氟维司群 vs ribociclib联合氟维司群(1.44； 0.36~5.90)，或abemaciclib联合氟维司群vs ribociclib联合氟维司群 (2.00； 0.53~7.52)。
结论和讨论
这一大型网络荟萃分析的结果进一步证实了，在绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的一线或二线治疗上，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案较标准内分泌治疗更优。在PFS或TTP对比上，目前还没有任何标准化疗化疗方案联合或不联合靶向治疗显着优于CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，且后者的安全性较好。在3个CDK4/6抑制剂的总体疗效对比上，未观察到显着差异。
过去10年，一些改变临床实践的随机对照研究已经证实了一些创新治疗方案用于HR+/HER2-转移性乳腺癌一线或二线治疗的疗效，显着改善了这类患者的预后。联合新型靶向治疗，如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K抑制剂可以进一步优化内分泌治疗疗效。相比于单纯内分泌治疗，内分泌联合CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K抑制剂，患者的mPFS几乎翻倍，ORR也得到显着改善。这些研究的结果彻底改变了患者的治疗模式，进一步支持了指南的相关推荐，即序贯应该目前所有可及的内分泌为基础治疗，延迟使用化疗直至患者出现内分泌耐药或内脏危象。然而，化疗为基础的方案仍广泛用于一线治疗，有时并未进行严格的临床判断。目前，很少有随机对照研究在这类患者中直接对比了内分泌治疗和化疗为基础治疗。事实上，在过去30年，仅有2个发表的随机对照研究评估了这一问题。除了这两项研究以外，仅有一项大型回顾性研究在AI敏感的HR+/HER2-转移性乳腺癌中，对比了一线内分泌治疗和诱导化疗。目前这些新的内分泌联合靶向治疗方案尚未在随机对照研究中进行头对头的比较 (如哌柏西利 vs ribociclib vs abemaciclib)，预估很难有新的研究专门针对这一问题进行探讨。鉴于此，对于HR+/HER2-的转移性乳腺癌的最佳一线治疗方案，我们还存在一定程度的研究空缺。在这一背景下，进行一个全面、可靠的网络荟萃分析可以为临床医生进行治疗选择时提供间接证据。
在PFS或TTP对比上，这一研究结果显示，内分泌治疗联合靶向治疗用于一线和/或二线治疗仍然是最优选择，因为目前尚无化疗方案优于内分泌联合靶向治疗（如紫杉醇或蒽环类为基础的方案或同时包含这两个药物）。此外，内分泌联合靶向治疗，包括肿瘤代谢抑制剂如alpelisib或依维莫司联合内分泌治疗以及3个CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，均显着优于单药内分泌治疗（阿那曲唑）。一些化疗方案，包括一些紫衫或蒽环类或两者联合的方案，与内分泌单药相比（如阿那曲唑），均未显示出显着更优的疗效。这一研究结果是非常有意义的，即使对于那些CDK4/6 抑制剂和靶向治疗尚未上市的国家。
在ORR评估上，与目前可及的单药化疗或化疗联合靶向治疗相比，哌柏西利仅较含贝伐珠单抗的方案（包括紫杉醇联合贝伐珠单抗）ORR更低；但紫杉醇联合贝伐珠单抗相比于其他CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案，并未显示出疗效优势。在解读这一数据时，我们需要注意到化疗联合贝伐珠单抗方案的研究同时入组了三阴性乳腺癌，这类患者较HR+/HER2-患者通常可以取得更高的ORR。在TURANDOT和CALGB 40502研究中，HR+/HER2-亚组有35%~46% 的患者接受紫杉醇联合贝伐珠单抗取得ORR。值得注意的是，尽管间接比较具有一定的局限性，这一ORR并未高于CDK4/6抑制剂用于一线治疗的研究数据。
在3个CDK4/6 抑制剂的对比上，目前并没有观察到任何一个CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群较其他一个抑制剂更优。这一研究结果为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线或二线治疗选择提供了新的重要证据。
总体而言，结合这一研究结果和目前的临床指南，进一步支持对于未合并内脏危象的HR+/HER2-转移性乳腺癌一线或二线治疗，应该选择新的内分泌联合靶向治疗方案。
唐鹏教授精彩点评
尽管指南一直推荐对于不伴有内脏危象的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者优先使用解救内分泌治疗，但在真实世界中，一线解救化疗始终占据重要地位，其原因在于缺乏高级别的循证医学证据证实解救内分泌治疗优于或至少等效于解救化疗，而指南之所以推荐优先使用内分泌治疗，是由于其毒性更低、使用更方便。近年来，随着PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究结果的发布，以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗加入HR+/HER2-晚期乳腺癌一/二线内分泌治疗阵营，内分泌+靶向治疗模式写入多个指南，也被越来越多的肿瘤医生所认可。但是，目前仍然缺乏化疗与内分泌治疗±靶向治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中疗效对比的证据。本研究以PFS为主要终点、ORR为次要终点，通过对140个随机对照试验、包括50029名患者数据进行网络荟萃分析，为我们提供了上述及与之相关的一些问题的答案。
1. 化疗vs内分泌治疗
本研究发现，在主要终点PFS上，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，有一些化疗联合或不联合靶向治疗方案优于阿那曲唑，包括氟尿嘧啶联合表柔比星和环磷酰胺（HR 0.47；95%CI：0.26~0.93），紫杉醇联合贝伐珠单抗（HR 0.39；95%CI：0.18~0.88），卡培他滨（HR 0.41；95%CI：0.24~0.76）和艾日布林（HR 0.45；95%CI：0.23-0.89）；在次要终点ORR上，紫杉醇联合贝伐珠单抗 (OR 16.48； 95% CI 2.30~119.82)、紫杉醇每周方案(15.0； 1.93~116.16)和多西他赛每3周方案联合艾立布林(7.64； 1.12~48.89)也优于阿那曲唑。虽然既往有为数不多的真实世界研究结果认为HR+/HER2-晚期乳腺癌使用内分泌治疗与化疗进行解救治疗的疗效没有明显差异甚至疗效更佳，但是本研究的结果显然证据级别更高。因此，至少单从疗效上来讲，在CDK4/6抑制剂、氟维司群等药物不可及的情况下，给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线使用化疗也是一个正确的选择。不过需要注意的是，从传统意义的直接循证医学证据来讲，真正将化疗和内分泌治疗进行头对头对比的临床随机对照研究实际上只有两个。同时我们也注意到本荟萃分析纳入的研究中，使用化疗的患者内脏转移的比例更高（72.6% vs 53.0%），部分提示对于一部分内脏转移的患者而言，强效的化疗方案比单纯的内分泌治疗可能效果更佳。
2. 内分泌治疗+靶向治疗vs内分泌治疗
既往多项研究结果显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，不论是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂，还是特异性PI3Kα抑制剂（针对PIK3CA突变患者），其疗效均显着优于内分泌治疗单药，本荟萃分析的结果进一步强化了这一结论。值得注意的是，在PFS方面，哌柏西利联合来曲唑除了优于来曲唑（HR 0.55；95%CI：0.40~0.74）单药外，还显着优于氟维司群联合阿那曲唑（HR 0.47；95%CI：0.27~0.83）、氟维司群标准剂量（HR 0.52；95%CI：0.30~0.91）、阿那曲唑 （HR 0.42；95%CI：0.25~0.70）、依西美坦（HR 0.43；95%CI：0.25~0.75）和他莫昔芬（HR 0.38；95%CI：0.24~0.61），即内分泌治疗与靶向治疗的联合几乎优于目前临床常用的所有单纯内分泌治疗方案，所以这一方案在药物可及的情况下应作为优选。同时，本研究未发现任何治疗方案在PFS方面优于哌柏西利联合来曲唑，这一结果部分“缓解”了我们在药物搭配上的“选择困难症”，不用再过于纠结在使用哌柏西利时到底是应该联合来曲唑还是氟维司群。
3. 内分泌治疗+靶向治疗vs化疗
内分泌治疗+靶向治疗方案和化疗±靶向治疗方案是目前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌最强效的治疗方案。在本研究中，两类方案在PFS方面没有显着性差异，仅紫杉醇＋贝伐珠单抗在ORR上表现出对哌柏西利联合来曲唑的优势，究其原因，可能是因为使用化疗联合贝伐珠单抗方案的研究同时入组了TNBC患者，此类患者较HR+/HER2-患者通常可以取得更高的ORR。而在涉及紫杉醇＋贝伐珠单抗方案研究的亚组分析中，HR+/HER2-亚组的ORR为35%~46%，这一比例并未高于哌柏西利联合来曲唑用于一线治疗的数据。同时，我们要注意到紫杉醇＋贝伐珠单抗方案对比其他内分泌治疗＋CDK4/6抑制剂的方案并未观察到这一差异，这一结果需要进一步研究，不排除之前所述的差异仅仅是具有统计学意义而并非临床意义的可能性。
4. 三种CDK4/6抑制剂相互PK
三种CDK4/6抑制剂之间是否存在疗效差异是肿瘤医生关心的问题。本荟萃分析结果显示，不管是联合AI还是氟维司群，三种CDK4/6抑制剂的PFS和ORR均不存在显着差异。虽然这一结果并非RCT得出，但已经是目前以及可能以后很长一段时间关于这一问题我们能看到的最高级别证据。而且，由于这一结果的出现，甚至以后不会有研究者再来设计三者之间的头对头对比研究，因为三种CDK4/6抑制剂的作用机制比较类似，而之前三种作用机制存在些许差异的AI之间的头对头研究尚且得出阴性的结果，可以类推三种CDK4/6抑制剂之间的头对头研究得到阴性结果的可能性较大，而成本将更为高昂。
在刚刚召开的2019 ESMO会议上，MONALEESA-3研究发布了OS和一线治疗PFS数据，加上之前发布的PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究结果，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗上全面开花，同时这一方案毒副作用显着低于化疗且更为可控，在药物可及的情况下可以作为此类患者的优选治疗方案。而同样在2019 ESMO会议上发布PFS和ORR结果的MonarcHER研究已经开启了CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌治疗上的新篇章，有望成为此类患者传统化疗的替代方案。未来CDK4/6抑制剂是否会进入新辅助/辅助治疗领域，让我们拭目以待。
唐鹏，副主任医师/副教授，陆军军医大学第一附属医院乳腺甲状腺外科副主任，中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组青年委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员，中国医师协会乳腺外科医师专业委员会青年委员，中国医学教育协会头颈外科专业委员会常务委员，中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会常务委员，中国研究型医院学会普通外科专业委员会青年委员，中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会青年委员，《中华乳腺病杂志》青年编委.
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谢谢梅斯分享这么多精彩信息
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