董晨：免疫疾病与免疫治疗

正常的免疫系统是人体健康的基本条件，诸多疾病（如红斑狼疮，类风湿性关节炎，白塞病，干燥症等）往往与免疫功能失调有关。近年来，各类免疫疾病发病率渐升，免疫治疗方法也应运而生，让人们看到了一些难以攻克的疾病有了治愈的希望。

那么，免疫疾病的发病原理是什么？免疫治疗的效果和局限性在哪里？免疫学未来在哪里？董晨教授，为我们讲述免疫疾病和免疫治疗诸多焦点问题。

-01-人体免疫系统的构成

首先，我们要了解下人体免疫系统的构成。免疫系统是一个非常重要的系统，跟人体其他各大系统一样，由多种不同的细胞组成。免疫细胞，通常在我们的血液中大量存在，组成血液系统血液中的一个主体。

从造血干细胞到免疫细胞

血液里的细胞除了红细胞、血小板等等，剩下都是免疫系统的组成部分（包括巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞、自然杀伤性细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等等）。

其中，免疫细胞最主要的家族当属淋巴细胞，包括B淋巴细胞，T淋巴细胞和NK淋巴细胞。B淋巴细胞，实际上是火箭军，发射导弹，对病菌感染进行抑制，对病菌进行清除，这是体液免疫。T淋巴细胞，依靠细胞免疫发挥作用。B淋巴细胞和T淋巴细胞，由美国科学家麦克斯 · 库珀和澳大利亚的科学家杰克 · 米勒发现，两位科学家于2019年同时获得拉斯克的基础医学大奖。

-02-抗病毒免疫反应

在感染中，B细胞和T细胞分别发挥不同作用。先讲T细胞，通常被分成两大类，第一类是CD4+T细胞，功能是产生细胞因子，也称辅助型的T细胞（Th）。第二类是CD8+T细胞，功能是产生细胞裂解酶，也称杀伤性的T细胞（CTL），负责被对病毒感染的细胞和肿瘤细胞进行攻击。

淋巴细胞在免疫应答和免疫反应中分别起哪些作用？病毒入侵人体以后，人体免疫系统如何识别、如何发挥功能、如何消灭病毒，目前已有比较深入的了解。

免疫反应分成两个阶段，第一个阶段是先天免疫的应答阶段，人体在病毒感染的初期，会产生大量的干扰素。这个阶段特点：来得快，在病毒感染后1~2天就开始出现；但去得也快，在5~6天就已经降到一个低点，特异性不强。在先天免疫应答阶段中，不论何种病毒侵入，都是同样的程序，没有在乎病毒的特异性，也不能够产生很好的免疫剂。

第二阶段，主要起作用的就是B细胞和T细胞，这一阶段也叫做获得性免疫（Adaptive immunity）。麦克斯 · 库珀发现：B细胞产生的抗体，能阻止侵入人体的病毒可进一步地感染人体细胞，能够识别和结合的是细胞外病毒。抗体免疫应答，也称体液免疫，主要清除在细胞外的病毒；效应T细胞免疫应答也称细胞免疫，主要是消除已经被病毒感染的细胞。因此，免疫系统可以识别和清除两个不同位置的病毒。

B细胞和T细胞还有一个特点，抗体和T细胞在感染以后还是继续存在，这就形成了“免疫记忆”。免疫记忆是一个特异性，比如说人体被流感感染以后，针对流感的抗体和T细胞的数量就会增加，所以对有些病毒人体能够终身免疫。

免疫记忆，是研发各类疫苗的免疫学基础。如果用疫苗激活了人体特定的B细胞和T细胞，则它们能够在人体内长期预存的话，这样就可形成相对长时间的保护，而且人类不用直接感染病毒就获得了保护能力和免疫剂。

-03-肿瘤免疫细胞疗法

用免疫系统来抵抗肿瘤，这是免疫学家的梦想。2013年，美国科学杂志正式把免疫治疗列为除手术、放疗、化疗以外的第四种正式治疗治疗癌症的手段。

美国癌症研究中心的Steven A. Rosenberg（史蒂芬 A. 罗森伯格）博士是探索免疫细胞治疗癌症的先行者，他发现肿瘤组织里面有大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），他把这类T细胞拿到体外来扩增，然后回输给病人，发现有比较好的效果。

基于这个原理，美国宾夕法尼亚大学卡尔 · 朱恩（Carl H. June）教授进一步创建了CAR-T细胞治疗，就是不用肿瘤浸润的淋巴细胞，而是用肿瘤病人的外周血液里的淋巴细胞，给这些T细胞加上CAR（嵌合抗原受体），能够精准识别血液里的肿瘤细胞。这种疗法在治疗白血病时取得成功。

在实体瘤方面，2018年诺贝尔奖颁发给了两位免疫学家，美国免疫学家詹姆斯 · 艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），他们考虑如何利用免疫系统来抵抗肿瘤，帮助肿瘤病人治愈肿瘤，这两位科学家倡导免疫检查点（如PD-1和CTLA-4等）阻断疗法，这是在黑色素瘤治疗方面做临床试验。

大家从图示可以看到，其中的一个药物蓝线展示的它对病人有20%左右的治愈率，红线是这个药加上了另外一个药，双药联合治疗。对于晚期的黑色素瘤的这些肿瘤病人，大概有60%左右的病人能够完全被治愈，能够延长三年以上的存活，这说明免疫检查点阻断疗法或者免疫疗法能够帮助一些晚期肿瘤的病人完全康复。这一类疗法在世界各国不断地开展研发和临床试验。

-04-自身免疫性疾病

然而，世间任何事情总是过犹不及的。异常免疫或过度免疫（诸如风湿性关节炎、GVHD、移植排斥反应和超敏反应），都是免疫系统内部出现了问题（免疫过强或免疫失调），影响人们的健康和生活质量。

随着免疫学的不断发展，药物也在不断地演进。有一类药物脱颖而出，这类药物针对的是免疫细胞分泌的细胞因子（细胞因子是免疫细胞之间互相通讯的交流渠道，就像我们通过微信进行交流）。如果阻断这类分子的功能，免疫系统就会失控，免疫细胞之间的通讯就被阻断，炎症反应能够得到缓解。

免疫细胞里可产生细胞因子的细胞很多。Th细胞，专门靠分泌细胞因子来调节免疫应答和炎症疾病。其中，Th2是过敏疾病的主要调节者。针对Th2的药物，在治疗过敏性疾病方面已取得比较大的成功。

除了Th1和Th2之外，Th17（辅助性T细胞17，T helper cell 17, 简称Th17） 和Tfh（T卵泡辅助细胞，简称Tfh）是过去20年发现的，董晨实验室也参与了其中工作。

2008年，针对IL-17的抗体药物开始进入临床，到2015年正式获批，我国也已经批准。适应症是部分皮肤科和风湿科的疾病，比如银屑病（俗称牛皮癣），还有银屑性关节炎，还有风湿科的强直脊柱炎。目前这类药对银屑病治疗效果非常好，基本可以治愈。

随着免疫学的不断发展，免疫研究的不断深入，我们对这些涉及到免疫调控、免疫机理的知识就越来越多，这样也能够帮助解释一些临床疾病，更重要的是研发一些新药来治疗各类免疫性疾病，也可以利用我们免疫系统来帮助我们更好地抵抗感染性疾病和肿瘤。